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中科院上海生科院生化细胞所许琛琦研究员，在2012年-2018年的短短六年间，连发3篇Nature，外加Nature Reviews Immunology、JEM、Nature Structural&Molecular Biology、Nature Communications、PANS、Cell Research、PLOS Biology等10篇高质量论文，2008年回国前还以第一作者发表一篇Cell论文。 许琛琦，博士，现任中科院上海生化细胞研究所研究员，所长助理，国家“杰青”。长期从事分子免疫学研究，揭示了脂质分子对免疫应答的调控机制，并且发展了基于脂代谢调控的肿瘤免疫治疗方法。发现细胞质膜中的酸性磷脂通过静电相互作用屏蔽关键受体的功能位点，从而维持T细胞的静息态；而钙离子可以直接与酸性磷脂结合并中和其负电荷，引起受体活化，从而调控T细胞的活化态。这种脂质分子的调控机制也适用于B细胞和肺癌细胞。近年来开创性地开展了脂质代谢与肿瘤免疫的交叉研究，发现了肿瘤免疫治疗的新靶点-胆固醇酯化酶ACAT1，并且证明了ACAT1抑制剂的抗肿瘤功能。以第一作者或通讯作者在Cell、Nature、Nature Review Immunology、J Exp Med、Cell Research和Nature Communication等国际知名杂志发表多篇学术论文。获得中科院百人计划（2010）、国家杰出青年基金（2014）、国家万人计划“青年拔尖人才”（2015）、全国优秀科技工作者、上海市优秀学术带头人、中科院青年科学家奖、上海市科学技术进步奖、上海青年科技英才、邹承鲁奖励基金杰出研究论文奖、明治生命科学杰出奖等人才项目和荣誉。值得一提的是，许琛琦课题组和李伯良课题组合作完成的“基于胆固醇代谢调控的肿瘤免疫治疗新方法”项目入选中国科协2016年度“中国生命科学领域十大进展”和科技部“2016年度中国科学十大进展”。 Nature杂志：是世界上最早的国际性科技期刊，也是国际公认的最权威科学期刊之一，自1869年创刊以来，始终如一地报道和评论全球科技领域里最重要的突破。Nature与Science和Cell合成CNS，能在CNS发表论文是许多科研工作者的梦想，即使是在我国基础科研领域进步飞速的这几年，国内一年登上CNS的论文也只有几十篇。 接下来，我们将分别介绍许琛琦研究组近几年的13篇重要论文。 1、Nature 2018年11月28日，许琛琦研究组在Nature杂志发表题为：FBXO38 mediates PD-1 ubiquitination and regulates anti-tumour immunity of T cells 的研究论文。该研究首次揭示了人体免疫系统“刹车”分子PD-1的降解机制，以及该机制在肿瘤免疫反应中的功能。 2、Nature 2016年3月16日，许琛琦研究组和李伯良研究组合作在Nature杂志发表题为：Potentiating the antitumour response of CD8+ T cells by modulating cholesterol metabolism 的研究论文。该研究发现抑制胆固醇酯化能够增强CD8+ T细胞的抗肿瘤活性。这种改善T细胞功能的新方法可能被用作当前癌症免疫疗法（如免疫检查点阻断）的补充。该成果入选2016年中国十大科研进展。 3、Nature 2012年12月2日，许琛琦研究组在Nature杂志发表题为：Ca21 regulates T-cell receptor activation by modulating the charge property of lipids 的研究论文。该研究首次证明钙离子能够改变脂分子功能以帮助T淋巴细胞活化，提高T细胞对外来抗原的敏感性，从而帮助机体清除病原体。揭示了钙离子对TCR活化及其T细胞生理功能的重要作用，解决了T细胞活化的一个关键性问题。 4、PLOS Biology 2018年11月14日，许琛琦研究组等在PLOS Biology杂志发表题为：Intramembrane ionic protein–lipid interaction regulates integrin structure and function 的研究论文。该研究发现了整合素跨膜区存在保守的碱性氨基酸可以通过与酸性磷脂之间形成静电相互作用，从而稳定静息状态下整合素的异源二聚体构象，而钙离子内流可以通过与酸性磷脂竞争性结合，破坏原有的静电平衡，促进整合素活化。 5、Nature Structural & Molecular Biology 2017年10月23日，许琛琦研究组等在Nature Structural & Molecular Biology杂志发表题为：Dynamic regulation of CD28 conformation and signaling by charged lipids and ions 的研究论文，该研究揭示了CD28的活性调控机制以及T细胞高抗原敏感性的信号基础。提出了TCR-Ca2+-CD28所组成的正反馈调控环路可以迅速放大T细胞信号强度的机制。 6、PNAS 2017年7月18日，许琛琦研究组在PNAS杂志发表题为：Ionic CD3−Lck interaction regulates the initiation of T-cell receptor signaling 的研究论文。该研究揭示了Src家族酪氨酸激酶Lck识别不同底物的新型分子机制，及其对T细胞信号起始的直接调控作用。 7、Cell Research 2017年3月24日，许琛琦研究组在Cell Research杂志发表题为：Lipid-dependent conformational dynamics underlie the functional versatility of T-cell receptor 的研究论文。通过研究细胞膜磷脂在TCR复合物响应不同的抗原刺激而产生不同的下游信号中的作用，为TCR复合物传导不同刺激信号提供了结构基础。 8、JEM 2016年11月14日，许琛琦研究组等在JEM杂志发表题为：Impairment on the lateral mobility induced by structural changes underlies the functional deficiency of the lupusassociated polymorphism FcγRIIB-T232 的研究论文。该研究通过检测FcγRIIB-T232跨膜区物理性质的改变为其抑制功能缺失提供了新机制。为FcγRIIB-T232与系统性红斑性狼疮易感性正相关提供了一定的理论依据，对系统性红斑狼疮疾病的个性化治疗，疾病进展判断及预后提供了参考依据。 9、Nature Reviews Immunology 2016年10月10日，许琛琦研究组在Nature Reviews Immunology杂志发表题为：Regulation of T cell signalling by membrane lipids的综述论文。该综述聚焦调节膜脂质免疫疗法，提出基于脂质的免疫疗法有望成为一种新的临床策略。 10、Trends in Immunology 2016年8月20日，许琛琦研究组等在Trends in Immunology杂志发表题为：Antigen Receptor Nanoclusters: Small Units with Big Functions的综述论文。对抗原受体的成簇现象及其功能进行了系统性总结和展望。 11、Nature Communications 2015年10月6日，许琛琦研究组等在Nature Communications杂志发表题为：Acidic phospholipids govern the enhanced activation of IgG-B cell receptor 的研究论文。该研究发现，酸性磷脂通过静电相互作用调控IgG型抗原受体的活化，从而精准控制记忆性B淋巴细胞的免疫活化过程。为记忆B淋巴细胞的免疫识别、免疫活化和免疫调节提供了新的分子机制。 12、Cell Research 2014年7月8日，许琛琦研究组在Cell Research杂志发表题为：Regulation of EGFR nanocluster formation by ionic protein-lipid interaction 的研究论文。该研究首次在单分子水平揭示了表皮生长因子受体（EGFR）蛋白在活细胞质膜中的分布规律——聚集形成团簇，并从蛋白-磷脂相互作用的新角度出发，阐明了酸性磷脂组分PIP2和EGFR近膜区碱性肽段在EGFR成簇分布和信号激活过程中的重要功能，解释了EGFR异常激活的新机制，并为解决耐药性提供了契机。 13、Trends in Biochemical Sciences
2014年2月15日，许琛琦研究组在Trends in Biochemical Sciences杂志在线发表题为：Ionic protein-lipid interaction at the plasma membrane: what can the charge do? 的综述论文，总结了酸性磷脂领域的最新进展，总结了5种酸性磷脂对蛋白质的调控模式：介导胞浆蛋白的细胞质膜定位、介导不同膜系统上膜蛋白间的相互作用、诱导膜蛋白的聚集、屏蔽蛋白质的功能位点以及调控蛋白质的构象。 |
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