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癌症生物学的进展和对其的深入理解引起了癌症药物开发的转变，即从对肿瘤组织学定义的大量患者群体中进行药物评价，转向对越来越多的异质性分子定义的亚群体中进行靶向药物评价。这种转变需要学术界和行业界采用新的方法进行临床试验设计，并且需要监管机构开发新的评估工具。 制药行业如今正在开发新的靶向药物及靶向药物组合，由此开展了许多临床研究。这需要通过开发创新试验设计、制定早期决策和早期选择成功可能性高的候选药物的策略来提高开发效率。此外，患者意识的提高和伦理考虑也需要药物能够尽快的提供给患者。 欧洲药品管理局等国家监管机构认识到，上述变化需要对药物审批的收益-风险分析采取不同的态度。在开发治疗少数癌症群体的药物时，随机对照III期试验的金标准并不总是合乎伦理或是可行的。替代策略包括在欧盟基于小型非随机II期试验获得有条件上市许可，以加速审批。 本文描述了创新试验设计及其利弊，以及制药行业和监管机构为应对开发模式转变所做的努力。此外，所有相关人员应继续进行经验分享及问题讨论，以便了解其他相关人员的立场和关注点，相互学习并推进新型肿瘤临床试验设计的发展。 随着癌症生物学的发展，我们从遗传、功能、肿瘤组分及信号传导途径等多方面增加了对肿瘤异质性的了解，同时，癌症生物学也促进了针对特定癌症患者群体的分子靶向药物的开发，并促使在早期临床研究中进行药物评估。例如，一项对原肌球蛋白受体激酶抑制剂larotrectinib的I/II期临床研究评估了该药的安全性和有效性，该研究招募了55名患者（年龄介于0.3至76岁），涵盖了17种原肌球蛋白受体激酶融合阳性的肿瘤类型。这些发展正在挑战传统的癌症药物开发模型，如通过随机对照III期临床试验（RCT）在具有肿瘤组织学定义的大量患者中进行药物评估。而指数增加的开发成本、研发效率的降低和III期临床研究中的高药物流失率则进一步挑战了制药行业。在各种挑战下，如何利用精准医学在正确的时间为正确的患者开发正确的药物呢？一种方法是在临床开发早期发展创新性试验设计。从行业的角度来看，此类临床试验应能快速回答药物是否具有活性以及在哪种联合治疗程序中有效，从而尽快确定该药物是继续进行开发还是停止开发。 此外，靶向治疗中的生物标志物研究可能会引发伴随诊断。鉴于肿瘤发生的复杂性，这将需要能够在同一样本中同时筛选多个基因和蛋白质的多个生物标记物的组合。进行连续肿瘤活组织检查可能有所帮助，但该方法并非总是可行。因此，使用易于获取的肿瘤样本如进行液体活组织检查是更合适的方法。 最近的新型临床试验设计旨在提高试验效率和利用小数量患者亚群，如篮式、伞式、平台试验和包含扩展队列的I期试验。这种类型的试验需要有一个主方案，其中描述了组织或血液样品的收集、生物标志物分析和包括生物标志物阴性患者在内的子研究。与各个研究单独进行相比，主方案可以提高试验效率（集中筛选、预算和试验相关人员），并有潜力加速临床开发过程。 篮式试验 篮式试验是一种独立于肿瘤组织学的设计，其每个子试验研究具有相同基因突变的多种肿瘤类型（“篮子”）。该设计的前提在于肿瘤对靶向治疗的反应是由其分子变异决定，且（很大程度上）独立于肿瘤组织学。该设计的先决条件是药物充分抑制靶点，且肿瘤依赖于靶点。子试验通常是具有假设生成目标的单臂试验。 篮式试验的优势在于能够确定靶向药物在具有相同突变的不同肿瘤类型中的功效，并且可以提供给具有相应分子标记的罕见肿瘤患者。其缺点是分子变异可能不是肿瘤的唯一驱动因素，并且可能存在不同组织学环境中的复杂性，例如vemurafenib在BRAF突变黑色素瘤和结直肠癌患者中表现出不同的缓解率（BRAF突变黑色素瘤缓解率为50-60％，而结直肠癌缓解率为5％）。 NCI-MATCH和VE-BASKET两个研究的II期临床均使用了篮式试验设计，前者包含30个单臂子研究，后者用于BRAF+突变肿瘤，包含7个单臂子研究。 基于WINTHER研究、英国国家肺癌矩阵试验和NCI MATCH研究等篮式试验，Cancer Core Europe开发了新颖的篮式试验设计（图2）。首先，通过多种多重分析对患者的肿瘤（活检、血浆）进行分子分析。具有合适分子特征的癌症患者可以参与由行业申办的篮式试验或iBasket（由研究者发起的多模块篮式试验）。根据试验结果可以添加或删除模块，并且可以进行不同的统计设计（贝叶斯、适应性）。每个模块都包含经基因筛选的患者群体所组成的单臂。 伞式试验 伞式试验评估不同靶向药物在同一组织学肿瘤类型（“伞”）中对其相应的不同基因突变（子试验）的疗效。在该类型试验中，疾病缓解主要是由肿瘤组织学背景决定。子试验为单臂或随机（试验治疗程序vs标准治疗程序（SoC））试验。伞式试验的优势在于同一肿瘤类型的相对同质性，尤其是在子试验使用随机设计时，所观察到的药物优势可能更多的归因于基因突变。伞式试验可以支持向监管机构提交上市许可申请。但是，伞式研究可能难以招募到单一肿瘤类型中的罕见基因突变患者，并且在试验过程中引入新的SoC会改变试验环境。应用伞式试验设计的研究有FOCUS4设计和BFAST研究（Blood First Assay Screening Trial）。该试验是一项II-III期晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）试验，旨在评估atezolizumab的疗效和安全性，以及血液中肿瘤突变负荷（bTMB）与未经生物标志物筛选的患者疗效之间的关系。NSCLC具有相当的肿瘤异质性，包含较多具有不同生物标志物的亚群，如EGFR（15％）、ALK（5％）和RET（1.5％）突变。从血样中分离出的循环肿瘤DNA用于测试体细胞突变和bTMB。根据筛查结果，患者将被置于三臂中的一个（ALK+ vs SoC，RET+ vs SoC，bTMB vs SoC）。在后续试验中可针对其它体细胞突变添加新的BFAST队列。 历史对照 单臂试验通常在下列情况中更容易被接受： ·试验疗法被强烈认为优于替代疗法（失去平衡）； ·罕见癌症或癌症亚型使随机化变得不可能或不合伦理； ·疾病过程可以预测； ·具有客观研究终点。 上述情形是使用单臂试验设计的必要条件，因为在没有（随机）对照的情况下，无法得到非实际情景的信息，即无法得到未被治疗患者的缓解率信息。因此，有必要从历史研究和文献中提取对照信息，建立历史对照的管理数据库。其前提条件是历史患者在入选标准和混杂因素（如年龄、性别、临床病史、既往治疗等）方面应尽可能与当前受试人群相似。应避免在研究后进行数据选择，并应预先指定分析计划。然而，历史对照的主要缺点是缺乏随机性、缺乏盲法以及无法调整未知混杂因素（或无法取得相关信息）。这些偏倚降低了研究结果的可信度，使监管机构难以评估基于单臂试验的上市许可申请。为了规避这些问题，监管机构倾向于在评估确认性单臂试验时要求提供更大的疗效以证明有效性。 包含扩展队列的I期试验 该试验模型通常包括剂量递增和队列扩展两部分，剂量递增部分用以确定最大耐受或生物活性剂量、安全性和药代动力学，队列扩展部分可采用单一疗法、联合疗法、药物相互作用或分子富集设计。扩展队列可在一项研究中解决多个问题，从而提高研究效率，这些问题包括： 1.基于临床前观察结果，检验单一药剂在目标肿瘤类型中的活性，允许“快速杀死”该药剂； 2.相应的生物标志物/调整假设。 这种试验设计可以迅速确定联合疗法的安全性，从而无需进行Ib期研究或II期研究中的安全性导入研究。该设计可以根据新出现的科学发现添加新的队列，从而增加其灵活性。同一研究团队或研究者负责监管多个队列所获得的经验可以分享和应用在新研究中。 欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）偶尔会依据有限的数据批准药物，如：ALK/MET抑制剂crizotinib在I期临床试验队列扩增阶段中招募了50名ROS1重排非小细胞肺癌患者，并据此获得了批准。 共享对照平行组设计/平台试验 在同一临床试验中，共享对照平行组设计对同一肿瘤类型的两个或多个研究性疗法相对同一对照组进行评估。与分别进行每个研究疗法（+/-SoC）与SoC治疗进行比较的试验不同，患者在同一项研究中被随机分配到研究组之一或SoC对照组（+/-安慰剂）。这种设计不需为每个研究组分别设置对照组，从而减少了总样本量。试验组越多，可以“节省”的对照组就越多，这种设计的效率就越高。此外，只要招募期有重叠，各试验组就无需同时启动。这种类型的设计被称为平台试验。该设计的另一优势是为时间上不能同步的药物开发计划提供了一定程度的时间灵活性。使用共享对照的原因和详细描述必须在研究方案和统计分析计划中进行明确说明。该设计在潜在患者数量有限的情况下特别有利，例如罕见肿瘤类型或具有特定突变的特定患者亚群（如ALK突变、MET14外显子跳跃突变）。 新试验设计组合 免疫检查点抑制剂为癌症联合疗法提供了许多机会。目前有超过 1100项PD-1 / L1联合疗法相关的临床试验正在进行，竞争数量有限的适合临床试验的癌症患者。因此，制药公司应为其肿瘤免疫产品组合制定优先策略，以便在临床开发中尽早关注成功概率较高的候选药物，并回答以下问题： 1)在这种设计中，令人信服的临床获益是什么？ 2)这是一个需要用更多证据来证明的疗法组合么？ 3)历史对照是否相关？ 4)试验终点的哪些改进可能预示临床获益？ 当在总缓解率（ORR）和安全性数据（Ib期）上取得令人鼓舞的结果时，需要确定是通过创新试验设计还是传统的II期和III期试验进行申报。 患者流失率 由分子定义的患者亚组本身就很小。在最近的临床试验中，只有5-20％的患者有资格接受靶向治疗。这种高流失率无论对不符合试验资格的患者，还是在人力、时间和资金方面都是一个严重的问题。解决办法之一是努力为少数生物标记物阴性的患者提供与其分子特征相匹配的治疗。来自ONCOKB数据库和MSK-IMPACT研究的数据显示，36％的癌症患者至少有一个可作用的突变靶点，其中20％可以通过FDA批准的靶向药物治疗（少于5％将有临床获益），80％可用经证明有活性的靶向药物治疗。其余64％的患者没有可作用的突变靶点，可以接受化疗。这与ONCO-T-Profiling合作项目结果一致，在该合作项目中，66％（87/131）的患者根据其分子特征进行治疗：7％的患者接受靶向治疗，6％的患者接受激素受体阻滞剂治疗，绝大多数患者接受化疗。 适应性试验设计中的统计设计 加速监管机构审批的一种方式是将药物开发从I期临床直接过渡到III期临床。这里将讨论两个实例。 抗体药物偶联物曲妥珠单抗在各种HER2+实体瘤中有非常广泛的研究数据。然而，曲妥珠单抗作为批准的一线治疗药物，缺乏应用于HER2 +胃癌的数据。基于这些信息，曲妥珠单抗被直接应用到HER2 +胃癌的关键试验（III期临床试验）中。因为胃癌患者的血浆单克隆抗体水平低于其它类型的实体肿瘤患者，曲妥珠单抗的最佳剂量尚不确定。为了解决这一问题，试验使用了适应性II/III期无缝设计，并在中期分析中进行剂量选择。II期试验患者被随机分配到三个治疗组：曲妥珠单抗3.6 mg / kg，每三周一次；曲妥珠单抗2.4 mg / kg，每周一次；多西紫杉醇或紫杉醇（由医生决定）。在中期分析中，独立数据监测委员会选择2.4 mg / kg每周一次作为III期试验剂量。在随后的III期试验中，以2：1的比例将患者随机分配至曲妥珠单抗或紫杉醇组。结果显示，曲妥珠单抗对经过前期治疗的HER2+晚期胃癌患者的疗效并不优于紫杉醇。 这种适应性设计可以解决剂量的不确定性，并且通过减少患者数量和在试验验证部分使用I期试验患者来节省时间和成本。但是这种类型的试验在操作上也更具挑战性，并且需要进行复杂的模拟来理解设计参数（估算中的I型错误、功效和任何偏差）。 第二个例子涉及VALOR III期试验设计。该试验比较了vosaroxin联用阿糖胞苷和安慰剂联用阿糖胞苷治疗复发或难治性急性髓性白血病的疗效。该研究根据单臂II期试验（69名患者）的积极数据做出了进入III期试验的决定。在确定能够达到III期试验目标疗效的样本量时，由于基于单臂数据和前期阿糖胞苷试验数据做样本量估计具有挑战性和不确定性，因而该试验选择适应性设计，以便在假设疗效不正确的情况下能够在中期分析时调整样本量。根据中期分析所观察到的结果，可能出现以下三种情况：1）按照原设计继续试验；2）若结果积极则增加样本量；3）若得到强有力数据可证明有效性或无效性则提前停止试验。 因此，需要说明的是：不存在一刀切的设计，每种设计都应加以调整，且最好是在药物开发的早期阶段，以便有足够的时间改进试验设计。 亚组分析 针对不同群体中生存获益的亚组分析旨在为精确医学中的其它治疗方法确定患者群体。亚组分析依赖于药物与靶标之间的关系。如果药物与靶标之间关系很强，则可以进行亚组试验（伞式、篮式、特定患者随机对照试验等）。如果药物与靶标之间可能存在关系，可以在未经生物标记筛选的患者中进行II期试验，然后进行亚组分析，或者在适应性III期试验中进行亚组分析。此时用无缝II-III期试验选择亚组可能是加速癌症药物开发的非常有力的工具。如果药物与靶标之间关系尚不明确，可以在未经生物标记筛选的患者中进行III期研究，以确定是否在亚组分析中检测到阳性或阴性结果。 亚组分析中的经典问题是方法学（回顾性vs预期性，计划vs计划外，偏倚）和统计学。虽然计划外的亚组分析在过去具有负面性质，但如今，指导原则和相关教育已使方法学标准化。遗憾的是并非所有人都遵循标准方法。 新型亚组分析包括：早期失败vs平均无进展生存期（PFS），长期存活者vs平均存活者。 患者对治疗的反应不同，临床试验也不同。随机试验被认为不会出现基线混淆，但在临床实践中，基线后发生的某些事件会使结果的描述和解释以及由此得到的治疗效果复杂化。这些事件均被记录为并发事件，包括抢救药物、治疗转换、停药和死亡。因此，在2017年制定了ICH E9（R1）指导原则草案并公开征求意见，该草案提出了一个与相关人员讨论哪些治疗效果需要被评估（评价）的新框架。它涉及人群、变量(终点)、并发事件和治疗效果评估概要的定义问题。 在肿瘤领域，事件发生时间终点被用作衡量治疗效果的主要终点，例如总生存期或无进展生存期和无事件生存期。对于无进展生存期和无事件生存期，不同的审查规则通常会导致本质上不同的评价。然而，缺乏对哪些治疗效果需要被评估（评价）的标准化定义，将会导致在比较不同试验结果时产生问题。 DATECAN项目对癌症临床试验中事件发生时间终点的标准化定义提出了建议。 为了更好的交流，评价框架为所有相关人员提供了使用通用语言的可能性。 对于监管机构而言，随机对照试验仍然是评估癌症药物收益-风险比率的金标准，但早期临床试验为早期进入市场提供了机会。自1995年以来，EMA在个案基础上根据早期临床试验数据进行药物批准。从2006年起，针对未满足医疗需求的药物可以根据有限的数据获得有条件上市许可（CMA）。这些数据必须显示出比现有疗法更高的临床获益，并且药物更早上市所获得的收益超过相关的风险。申办方还要表明，上市后很可能会提供更全面的数据以补充上市评估。与CMA相对应的是美国自1992年开始的加速审批（AA）。 CMA/AA的一个重要先决条件是申请人应能及时提供全面的临床数据，无论是在与CAA/AA申请上一致的疾病临床设置，或是更常见的密切相关的疾病临床设置。 CMA/AA的一个缺陷是，它可能会阻碍批准后的随机对照试验，其原因有：a）行业尽责度低，因为当药物已经获得批准和销售时，很难激励行业组织临床试验；b）将患者随机分配至“效果较差”的对照组会产生伦理问题；c）随机对照试验应用于罕见疾病产生的问题。 FDA在1992年至2017年期间的经验表明，血液病领域和肿瘤领域AA中有55％（51/93）在上市后进行了随机对照试验，其验证临床获益的时间中位数为AA之后3.4年（0.5-12.6年）。 在2006-2016年期间批准的17个肿瘤学领域CMA中，超过50%是基于单臂I / II期和IIb期研究。主要终点通常与时间有关。客观缓解率是监管机构在单臂试验中的首选终点。然而，显著的客观缓解率需与超过现有疗法的持续缓解相结合。2010-2015年间基于单臂数据的CMA / AA实例显示，化疗和靶向治疗的客观缓解率超过30％，同时持续缓解超过6个月。而2016-2017年间基于单臂数据的CMA/AA实例显示，免疫肿瘤药物的客观缓解率为15％，同时持续缓解时间为9-12个月或更长。 癌症生物学的进展引发许多针对特定基因突变的新靶向药物的开发，这些突变存在于经肿瘤分子特征筛选的小组患者中。标准随机对照试验并不总是最适合评估这些药物。未满足需求的患者可以通过快速获得新药和潜在临床结果，从创新临床试验设计和替代监管途径中受益。除了开发新的靶向药物外，制药行业还旨在通过制定早期决策和早期选择候选药物的策略来提高开发效率。所有相关人员之间需进行持续对话，以相互学习并继续改进肿瘤领域试验设计。 来源：J. Verweij, H. R. Hendriks, H. Zwierzina.Innovation in oncology clinical trial design.Cancer Treat Rev. 2019 Jan 4;74:15-20. |
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