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责编丨迦溆 调节性T（Treg）细胞对维持自身免疫稳态至关重要，也是肿瘤抑制性微环境形成的重要因素。已知Treg细胞经过抗原刺激分化为效应性Treg，分泌IL-10、 TGFβ、Granzyme B等细胞因子抑制炎症反应，防止发生自身免疫病。鉴于效应性Treg细胞具有较强的功能，机体如何调控其分化是免疫学研究领域的重要科学问题。 转录因子E蛋白与特异性识别序列“E-box”区结合，发挥重要的调控基因转录的作用。中国科学院微生物研究所张福萍课题组前期研究发现E蛋白调控Treg细胞的发育(Ping Gao et. al, JEM, 2014, 211(13):2651-68) 【1】，但是E蛋白是否对发育成熟的Treg细胞产生影响还是未知的。既往研究表明TCR（T细胞受体）信号对维持效应性Treg细胞的稳态及效应性Treg细胞发挥正常功能至关重要，同时TCR信号下调E蛋白活性，然而，“TCR信号——效应性Treg细胞”的调控机制尚不明确，E蛋白是否介导了TCR信号对效应性Treg细胞的调控也还有待解答。 近日，张福萍研究团队在PNAS上在线发表了题为E-protein regulatory network links TCR signaling to effector Treg cell differentiation的最新研究成果。该工作揭示了E蛋白作为TCR信号与效应性Treg细胞之间的“桥梁”，介导了TCR信号对效应性Treg细胞的调控，并阐明了E蛋白调控效应性Treg细胞分化的分子机制，进一步丰富了人们对效应性Treg细胞转录分化调控机制的认识。 在这项研究中，研究人员利用E蛋白条件性敲除小鼠，发现缺失E蛋白的Treg细胞具有更强的抑制功能，同时变得更加稳定。研究还发现，缺失E蛋白的Treg细胞会上调与活化相关的分子CD103、 KLRG-1、ICOS、 IRF4等的表达，使得更多的Treg细胞分化成为效应性Treg, 更倾向于进入非淋巴组织，如肺、肝脏、肠道固有层等；在炎症情况下，如实验性脑脊髓炎，更易进入炎症部位抑制炎症反应。其具体作用机制为：E蛋白直接与效应性Treg细胞相关分子CD103, KLRG-1、ICOS、IRF4等基因的调控区结合并调控这些分子的表达，进而影响Treg细胞的活化状态、迁移以及免疫抑制功能。更为关键的是，研究者通过RNA-seq发现，大多数受E蛋白调控的基因也会受到TCR信号的调控，表明E蛋白具有与TCR信号相似的调控效果。 图1. E蛋白介导了TCR信号对效应性Treg细胞分化的调控：正常情况下，E蛋白可以直接结合在效应性Treg细胞相关分子的基因调控区，抑制这些基因的表达，E蛋白的缺失可以解除这种抑制，促进Treg细胞分化为effector Treg，倾向于迁移到非淋巴组织，表现出更好的免疫抑制活性及更好的稳定性；而TCR信号可以下调E蛋白的活性，进而解除E蛋白对effector Treg细胞相关分子表达的抑制，从而促进effector Treg细胞分化。 该项研究揭示了E蛋白作为TCR信号的靶点，直接介导了对效应性Treg细胞分化的调控，阐明了TCR信号与效应性Treg细胞之间调控网络的作用关系，丰富了人们对TCR信号调控网络及效应性Treg细胞转录分化调控机制的认识，为调节性T细胞应用于治疗癌症、自身免疫疾病、慢性感染，移植耐受等许多方面提供新的机遇。 据悉，中国科学院微生物研究所博士生韩小娟为论文第一作者，中国科学院微生物研究所张福萍研究员为论文通讯作者。 文章链接： https:///10.1073/pnas.1800494116 参考文献： 1、Gao, P., Han, X., Zhang, Q., Yang, Z., Fuss, I. J., Myers, T. G., ... Zhang F & Strober, W. (2014). Dynamic changes in E-protein activity regulate T reg cell development. Journal of Experimental Medicine, 211(13), 2651-2668. 制版人：珂 |
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