“降不下去的”INR

王欣汝

娄底市中心医院检验科

前言

“INR”为国际标准化比值的缩写，是从凝血酶原时间(PT)和测定试剂的国际敏感指数(ISI)推算出来的。计算公式为：

国际标准化比值（INR）是监测华法林必须要用的国际公认指标。华法林是目前广泛应用的口服抗凝药，用于预防和治疗深静脉血栓、房颤、人工机械瓣膜置换术后及肺栓塞所致的血栓形成。

在华法林的临床应用中，为降低出血风险，通常采用监测凝血酶原国际标准化比值（INR值）的方法，确保华法林处于安全有效的剂量范围。

由于华法林抗凝个体差异大，治疗范围较窄，一般我们预防静脉血栓形成要求INR控制在2.0-3.0。

案例经过

患者病史

69岁老年女性患者，因反复胸闷气促4月余，反复晕厥1小时入院。全身皮肤黏膜无瘀点、瘀斑，神智模糊，查体欠合作，心率170次/分，心率不齐，第一心音强弱不等。BP 151/108mmHg双肺呼吸音粗，双下肢轻度水肿。

入院诊断

1.原发性系统性淀粉样变性

2.心功能3级 心房颤动

3.安装心脏起搏器状态 

4.上呼吸道感染

5.颈动脉粥样硬化伴斑块形成

6.慢性胃炎

病人用药情况

华法林、曲美他嗪、维生素B1、硝酸异山梨酯片、胺碘酮片、美罗培南、美托洛尔缓释片、多库酯钠片、氨溴索、伏立康唑

检查结果

白细胞中性粒细胞轻度升高，HCT 31.7%肝功能TP 54.8g/L, ALB 30.7g/L其余正常电解质：钠128.57mmol/L，氯94.26mmol/L肾功能正常痰培养显示正常咽喉杂菌生长。

得出结果报告后我们接到临床医生电话，他们对INR的检测结果表示怀疑（见图1和图2）。

图1  使用华法林时INR结果

图2  停用华法林3天后INR结果

疑问

病人因监测INR大于5.0，已停用华法林3天、为什么INR结果不降反升?

接到疑问我们马上找出了该病人2次血凝的标本，标本没有脂血、黄疸、凝块，综合病人血常规、电解质结果，病人也不需要进行抗凝剂的调整、当天血凝质控结果也是在控，其他病人结果也并没有出现不符合病情的INR升高。

案例分析

01

首先从凝血结果看来病人外源性凝血途径障碍，PT明显延长。考虑维生素k依赖因子缺乏症。其原因涉及维生素K摄入不足、吸收不良、肝脏转化不利和内源性生成不足等多种机制。

截至目前,国内外报道最多为香豆素类药物过量、鼠药中毒、大量饮酒、使用头孢类抗生素等。^[1]

患者无饮酒史、无鼠药接触史、华法林2.5mg在相对安全的剂量，患者没有使用头孢类抗生素。

患者几个月前就开始服用华法林INR值维持较好，基本可以排除对华法林的代谢因个体酶基因多态性而导致的  INR升高。

02

其次华法林在体内迅速吸收完全，半衰期约３6~４２ｈ，华法林为Ｒ-和S-华法林等比例构成的消旋化合物，几乎完全通过肝脏清除，主要通过是肝细胞色素P450酶系统同源蛋白CYP2C9分解,多种药物可通过诱导或抑制CYP2C9的活性增强或减弱华法林的代谢,从而影响华法林的抗凝疗效。

华法林能够竞争性抑制维生素ｋ环氧化物还原酶亚单位１（ＶＫＯＲＣ１）（ＶＫＯＲＣ是维生素Ｋ依赖性凝血因子生成的限速酶），使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ以及蛋白Ｃ和Ｓ无法羧化而停留在无抗凝活性的前体阶段，阻断维生素Ｋ再循环来发挥抗凝作用。^[2]

03

胺碘酮属Ⅲ类抗心律失常药物,能使心房和心室的肌纤维动作电位时程延长,从而达到抗心律失常作用。胺碘酮作为肝药酶的代谢底物，通过抑制CYP2C9活性，抑制S-华法林不能转化成代谢产物S-7-羟基华法林，导致血中S-华法林浓度增高从而增强华法林的抗凝作用。

另外胺碘酮会竞争华法林的蛋白受体，使血中游离的华法林浓度增高。使PT及INR升高，出血率增加。^[3]

04

伏立康唑是三唑类抗真菌剂，伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。伏立康唑具有广谱抗真菌作用。FDA认为伏立康唑是肝细胞色素P450同工酶CYP2C9的弱抑制剂，也可以抑制华法林的代谢，使华法林在体内浓度升高。

小结

本例中患者由于胺碘酮、伏立康唑与华法林联合用药，导致华法林体内的代谢速度减慢，体内清除时间（半衰期）变长，而且游离的华法林浓度增多。导致抗凝时间延长和抗凝作用增强，PT/INR一直维持高值，出血风险增高。

将以上情况告知临床医生，临床予以接受。停药第5天后患者INR下降至1.62（0.8-1.5）。

心得体会

华法林作为一个与其他药物和食物存在多种相互作用的药物，只有在充分了解相互作用发生的频率和程度以及对华法林抗凝活性的影响，方可精准用药、提前预测INR升高程度，及时调整用药剂量.^[4]

检验科医生不能仅仅满足于自己发出的报告没有错误就可以了，相反我们要更加注重检验结果和临床的相关性，要主动和临床进行沟通、协助临床解决一些跟检验相关的问题和困惑.这样有利于提高临床对检验科的认可、也是让我们出具的检验报告更具有临床信服力。

参考文献

[1] 获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症31例临床分析[J]. 韩国雄,李文倩,冯建明,李建平,王厚才.  现代预防医学. 2011(17).

[2] 基因多态性对华法林维持剂量的影响. 于洋，何佳珂，熊爱珍，夏春华   南昌大学学报(医学版) 201804.

[3] 1例胺碘酮致华法林抗凝作用增强病例分析 钱皎 王卓 曹爱霖  药学实践杂志.2015.33（06）.

[4] Holbrook A M,Pereira J A,Labiris R,et al.Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions[J].Arch Intern Med,2005,165(10):1095-1106.

说明：本文为原创投稿，不代表国际检验医学传媒、检验医学微信平台观点。转载时请注明来源及原创作者姓名和单位。

编辑：徐少卿   审校：陈雪礼

检验君，专业、坚持、配合一个都不能少！

疑似艾滋病抗体阳性的静注人免疫球蛋白，几点知识你应该知道

三岁女宝染上淋病！请一定保护好自己的孩子!

【检验诗人】等你来看我

检验项目收费大调整，年收入减少两个亿！检验人工资会降吗？

2018，检验医学的小数据

➤《检验医学那些事儿》长期征文，稿费最高2400元！