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丁香智汇 中高级医生的学术加油站 关注 作者 | 邢宝才 来源丨北大肿瘤肝胆外一 （ID：pkucancerhpb） 引 言 对于结直肠癌肝转移来说，肿瘤的生物学行为非常重要，其次则是患者的治疗选择。治疗选择包括两方面，一方面是围手术期综合治疗，另一方面是局部治疗。 今天的分享主要包括以下三部分内容：局部治疗的发展与变迁；不同局部治疗方法的作用；如何选择不同的局部治疗法律。 一、局部治疗的发展与变迁 局部治疗的方法包括外科切除（肝切除、肝移植）、消融（冷/热消融）、立体定向放疗（SBRT）、肝动脉灌注化疗（HAI）。需要说明一点的是，尽管HAI是一种局部治疗手段，但往往达不到上述手段的根治性效果，因此不在本次讨论的范畴中。 整个局部治疗的发展，和治疗认识的进步是密切相关的。随着结直肠癌生物学行为认识的深入，我们在不断反思，肝转移到底是一种全身性疾病，还是一种限局性疾病，这是值得讨论的。临床中见到大部分患者病变仅仅局限于肝脏，并非全身广泛的转移，并可以通过局部治疗取得良好的效果。也因此，在不断地实践中，大家对局部治疗的态度变得越来越积极。此外，随着新的局部治疗手段不断涌现，局部治疗选择面临个体化的问题。  △ CRLM局部治疗的变迁 在1986年瑞典学者提出的可切除肝转移的标准下，符合可切除的比例不足10%；直到2005年John Hopkins的研究发现，只需要保留1mm切缘患者就能够得到生存获益，按照这一R0手术标准，可切除的比例提高到20%；其后随着化疗与靶向药物的发展，转化治疗的有效性明显增加，再一次提高了手术切除率；近年来随着外科理念进一步更新，在原有R0手术的基础上，接纳了R1手术给部分患者带来生存获益的理念，并且在手术基础上联合了消融、SBRT等局部治疗手段，不断地提高可局部治疗患者比例至50%左右。 取得进步的同时往往也伴随着更多的疑惑，是不是诸多局部治疗手段的疗效一样？是不是诸多局部治疗手段的适应症没有差别？临床上如何选择这些局部治疗手段？每种局部治疗手段的最佳应用的时机是什么？下面先从不同局部治疗手段谈起。 二、不同局部治疗方法的作用 01.肝切除 来自MSKCC的单中心回顾性分析显示，随着外科手术和围手术期治疗的进步、患者选择更加合理，肝切除术后的生存期明显延长，5年生存率从37%提高到了 51%。同期的META分析显示，R0切除的患者生存期明显优于非R0切除和非手术患者。今年另一篇MSKCC的长期随访结果显示，手术切除患者的10年总生存率达到24.4%，无病生存率21.0%。这往往意味着疾病的治愈。因此对于肝切除，应该是最古老，也是被证明最有效的局部治疗手段。  △ MSKCC研究：10年生存 02.肝移植 肝移植在结直肠癌肝转移治疗中一直存在争议，主要原因是移植术后5年生存率仅有18%，手术死亡率则高达30%，因此在既往被视为禁忌。此外肝源的短缺、高昂的费用进一步限制了肝移植的开展。但随着近年影像学的进步带来更加精准的分期；更加有效的围手术期治疗；新的免疫调节剂的应用减少了免疫排斥和机体的免疫抑制，肝移植在结直肠癌肝转移领域的应用看到了一点可能。2013年瑞典的研究得到了很好的结果，21例结直肠癌肝转移患者接受肝脏移植，5年生存率达到60%。 但随之而来的是诸多学者的质疑，主要来自于：随访时间短、术后复发率高（所有患者2年内均复发），作者结论是先前的结果不能证明肝移植是结直肠癌肝转移的适应症。最近发表的回顾显示，截止目前对于结直肠癌肝转移行肝移植的研究仅有11项，入组患者仅66例，因此暂且不能对肝移植做出定论。因此，对于肝移植还需要更多的临床研究去探索，而在日常实践中则需要在有选择的患者中谨慎实施。  △ 肝移植研究review：5-year OS 36.5% 03. 消融治疗 代表消融治疗肝转移作用重要研究是EORTC 40004研究，在2012年和2017年分别报道了初期和长期结果，极为一致的发现实验组（系统治疗联合消融）较对照组（单纯进行系统治疗）有明显的生存获益，也因此奠定了消融的重要地位。但是，如果仔细观察两组患者的基线和治疗情况，可以发现实验组病灶个数≤4的患者比例更高（63.3% vs 44.2%），而所谓“消融组”共计57例中仅有30例是单纯消融，其余27例是消融联合切除。因此，EORTC40004研究并非告诉我们在系统治疗基础上联合消融会获益，其真正传递的信息应该是：局部治疗（消融±切除）联合系统治疗优于单纯系统治疗。而消融联合系统治疗是否等同于切除联合系统治疗？从这个研究中不能得出结论。 2015年热消融国际专家共识，其中明确提出消融病灶＜3cm这一概念，其出处来自于多个临床研究的数据，研究发现当消融病灶＜3cm时复发率明显降低。因此，消融是一种重要的局部治疗手段，有其微创的优越性，也有其弊端，尤其是消融效果极大的受限于肿瘤的大小，肿瘤＜3cm是消融的“准入”线，肿瘤越小，消融效果越接近切除。  △ CRLM热消融国际专家共识 04. SBRT 随着立体定向放疗发展的越来越精准，SBRT在小肝癌、早期肺癌的疗效得到了充分验证的情况下，逐步走入结直肠癌肝转移治疗的视野。但是目前的现状是：缺乏高级别的循证医学证据，都是Ⅰ、Ⅱ期的研究；没有共识或指南；病例混杂、肝转移的原发灶来源包括（肠癌，乳腺癌，卵巢癌），还有胃癌、胰腺癌等，评价一致性差；病例数少，随访时间短，主要报告的是1、2年的局部控制率（2年控制率32~91%）和生存率（2年生存率26~83%）；各中心放疗设备不一，难以比较。因此，SBRT应占有一席之地，但暂时缺乏高级别循证医学证据，需要更多的积累和探索。  △ SBRT研究review 作 者 简 介 邢宝才 北京大学肿瘤医院肝胆胰外科主任 医学博士，教授，主任医师，博士研究生导师 邢宝才教授在国内较早地开展了结直肠癌肝转移治疗和研究。经过多年的临床实践积累，带领北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科在结直肠癌肝转移综合治疗领域积累了丰富的临床经验。每年完成各种类型的肝切除200余例，其中结直肠癌肝转移患者超过100例，胰十二指肠切除70例左右。建立完善了结直肠癌肝转移三大数据库。在结直肠癌肝转移治疗方面，在国内较早地开展了如转化治疗、新辅助治疗、肝动脉灌注化疗等综合治疗方法理念，并推进了如联合PVE/PVL二步肝切除、联合射频消融、多次切除复发肝转移、liver first等外科新技术新方法在结直肠癌肝转移中的应用，使北京大学肿瘤医院结直肠癌肝转移的治疗在国内处于领先地位，连续5年保持结直肠癌肝转移围手术期0死亡，5年生存率达到40%，达到国际先进水平。目前邢宝才教授承担着国家重大科学研究计划中国人类蛋白质草图项目的子课题，国家自然基金和北京市自然基金等多个科研课题。作为博士生导师，已经培养博士与硕士研究生10余名。发表文章50余篇。同时担任多种杂志的编委和审稿专家。 邢宝才教授现任： 中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会肝转移分会主任委员 中国抗癌协会大肠癌专业委员会肝转移学组副组长 中国外科医师协会MDT专委会 副主任委员 北京抗癌协会肝胆胰专业委员会 主任委员 北京大学肝癌中心 副主任 中国医促会肝脏外科分会 副主任委员 中国抗癌协会大肠癌委员会肝转移学组 委员 中国外科医师分会肝脏外科委员会 常委 中国医师协会结直肠肿瘤分会 常委 中国医促会胰腺疾病分会 常委 中国医促会结直肠癌肝转移分会 常委 中国老年肿瘤学会胃肠肿瘤委员会 常委 中华医学会外科分会肝脏学组 委员 中国抗癌协会肝癌专业委员会 常委 中国抗癌协会胰腺癌专业委员会 委员 |
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