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根据Global Burden of Disease（全球疾病负担研究）报告显示，骨关节炎（OA）是2010年发病率第三的肌肉骨骼疾病，其中83%会累及膝关节。骨关节炎的一个重要成因，是软骨的再生能力很差。位于软骨细胞之间的致密细胞外基质限制了软骨细胞的移动，导致软骨组织没有血管、淋巴或神经存在，造成外来软骨细胞和营养物质很难到达受损的软骨，使软骨组织的缺损无法被机体自身修复，因此人们迫切需要一种有效再生软骨的方法。 科学家现在已经尝试用不同来源的干细胞再生软骨细胞。来源于新生儿的脐带血因具有免疫调节特性、多向分化潜能和再生修复能力，是移植细胞的常见来源。 那么，脐带血来源的干细胞在软骨再生领域的应用前景如何呢？ 免疫调节 在骨关节炎的治疗中，除了旁分泌、直接分化作用，干细胞的免疫调节及抗炎作用同样不容忽视。脐带血中含有的间充质干细胞（UCB-MSCs）也具有免疫调节特性。 北京大学人民医院Liu等人首先证实了UCB-MSCs对类风湿性关节炎的治疗效果。成纤维细胞样滑膜细胞和基质金属蛋白酶（MMP9）在炎症和软骨损坏中起着重要作用。Liu证实了肿瘤坏死因子α（TNFα）诱导的滑膜细胞增殖被UCB-MCS以剂量依赖性的方式抑制。 UCB-MSCs显著降低了滑膜细胞中MMP9的产生。[1] 2012年，埃及科学家Greish及其同事证实UCB-MSCs在类风湿性关节炎大鼠模型中的免疫调节作用。在注射后34天，大鼠总体关节炎症状减轻。[2] 2018年，首尔国立大学医院Shin和他的同事开展了首个脐带血中含有的间充质干细胞治疗类风湿性关节炎的人体1a期临床研究，9名患者被分入3个剂量倍增的研究小组。临床试验的安全性表现良好，同时研究者也观察到了有积极意义的结果。在单次输注UCB-MSCs 4周后，患者DAS28评分的降低具有统计学意义。[3] 软骨分化 科学家试图用脐带血中含有的间充质干细胞治疗膝关节炎和类风湿性关节炎，还因为它有个显著特色，可分化为包括软骨和成骨在内的中胚层谱系。 早期研究通过对软骨特异性蛋白多糖进行标记的Safranin O染色，证实了UCB-MSCs的软骨分化能力。[4] 密歇根大学Wang和他的同事比较了UCB-MSCs和BMSCs（骨髓间充质干细胞）的软骨分化能力。6周以上实验表明，USC-MSCs中糖胺聚糖（gag）的含量增加，而在3~6周之间，BMSCs中粘多糖（gag）含量降低。此外，与BMSCs组相比，USC-MSCs分化的软骨结构显示单位DNA中羟脯氨酸含量高1.7到2.1倍。[5] 2013年，韩国庆熙大学Jeong等人报道，UCB-MSCs通过旁分泌作用促进软骨生成细胞的分化。OA患者滑液与UCB-MSCs联合治疗后，血液中血小板反应蛋白-2（TSP-2）水平显著升高，而骨折患者滑液治疗则没有发生变化。此外，将缺失TSP-2的UCB-MSCs植入后，大鼠软骨缺损未得到修复。[6] 再生软骨 科学家在使用脐带血中含有的间充质干细胞再生关节软骨领域也做了大量的研究工作。 2014年，韩国成均馆大学医学院Chung及其同事将UCB-MSCs联合4种不同类型的水凝胶（透明质酸、藻酸盐、聚醚或不同比例的混合物）治疗软骨缺损。所有移植UCB-MSCs的膝关节均有较好的修复效果。在UCB-MSCs移植中，一半以上的膝关节中检测到具有高胶原II型含量的再生软骨，而在仅使用水凝胶移植的膝关节中未观察到。而在水凝胶类型选择上，透明质酸联合UCB-MSCs的修复效果最好。[7] 2016年，韩国研究者在UCB-MSCs治疗兔关节软骨缺损模型中观察到一个有趣的现象，当细胞浓度高到一定程度（1.5 ×10^7个/ml），修复作用反而会下降。可能的原因有，过高的浓度降低了细胞生存能力，或异种免疫排斥导致的细胞死亡或损伤。[8] 2015年Park等人开展的一项研究具有里程碑意义，表明了UCB-MSCs具有全层关节软骨缺损的能力。[9] iPS技术 最后，影响脐带血来源干细胞在软骨再生中应用的，还有iPS技术。 脐带血来源干细胞在软骨再生中的应用 这一技术能让体细胞“返老还童”，诱导生成干细胞。iPS细胞的出现影响了药物筛选、疾病建模等各个研究领域，并可在工业和临床研究中用于开发再生医学领域的药物。同时，患者匹配和纯合子HLA匹配的个性化iPSCs对临床也颇具吸引力。 2014年，美国康涅狄格大学健康中心Guzzo等证明，微团培养可诱导脐带血来源的iPSCs生成软骨。[11] 2017年，韩国天主教大学Nam等人使用脐带血单核细胞来源的iPSCs生成软骨小球。[12] 而一种潜在的商业模式是利用部分采集的脐带血，来生产个性化iPS细胞系，然后将其作为配套产品储存以备将来的潜在用途。 |
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