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【作者】苏森森 许钟镐 【单位】吉林大学第一医院肾病科 【关键词】药物性肾损伤；急性肾损伤；肾小球疾病；肾小管功能紊乱；肾石症；慢性肾脏病 药物性肾损伤(DIKI)是指使用药物后新出现的肾脏损伤或原有肾脏疾病在使用药物后加重[1]。肾脏是药物损伤常见的靶器官,这与其特有的结构及生理功能密不可分:(1)肾脏血流量丰富:肾脏血流量占心输出量的1/4,使外源性药物可大量、迅速到达肾脏;(2)肾小球毛细血管襻或及肾小管周围毛细血管网非常丰富,药物与肾脏接触面积大,容易出现内皮细胞损伤;(3)肾小球滤过膜由内皮细胞、基底膜、足细胞构成的物理屏障及表面蛋白形成的电荷屏障组成,使大分子药物易停滞在局部;(4)肾小管具有浓缩、稀释、排泄、重吸收、泌酸等功能,可致某些药物在肾小管内浓缩或析出结晶,引起肾小管上皮细胞损伤或肾小管阻塞导致肾小管和间质炎症反应,甚至可在尿路形成结石;(5)肾髓质的逆流倍增机制使许多药物在肾髓质浓度高,而肾髓质组织耗氧量大,易出现缺血性和肾毒性损伤。根据DIKI是否与药物剂量相关可分为:(1)A型发应,即剂量依赖型:根据已知的药物不良反应可预测,通过调整药物剂量或停药可减少发病;(2)B型发应,即非剂量依赖型:根据已知的药物不良反应难以预测,与用药剂量无关且需停药肾损伤才可恢复[2]。 肾损伤合并以下特点时需考虑与药物相关[2-3]:(1)药物暴露发生在肾损伤出现前的24小时之内;(2)致病药物有引起肾损伤的可能性(代谢机制或自身免疫机制);(3)完整病史(包括用药史、生物标记物、合并疾病、联合用药、相关风险因素等)的采集,尤其是其他肾毒性药物的应用史;(4)可疑药物和临床表现关联性的强度应建立在药物暴露史及肾损伤发生时间等基础上。DIKI一旦确定,应立即停药。 药物是常见的肾损伤原因,也是慢性肾脏病急性加重的常见诱因,且在老年患者和联合应用肾毒性药物时更为常见[4]。另外,既往慢性肾脏病史、合并肾血流灌注不足也是DIKI的危险因素。同一种药物可通过不同发病机制导致不同类型的肾损伤[5-7],如非甾体类抗炎药可引起急性肾小管坏死导致急性肾损伤,亦可导致急性间质性肾炎伴或不伴微小病变肾病引起的肾病综合征,这些病变还可引起慢性肾损伤并最终导致终末期肾脏病[8]，而不同的药物也可导致同类型的肾损伤。 我们参照国际不良反应联盟制定的DIKI分类方法[2],结合临床实际,将DIKI分为以下几种类型:急性肾损伤、肾小球疾病、肾小管功能紊乱、肾石症及慢性肾脏病。 一 急性肾损伤 急性肾损伤是DIKI最常见的类型,DIKI在住院患者急性肾损伤的病因构成中占19%～26%[9]。一项纳入我国2007～2014年药物致急性肾损伤相关文献的研究显示,最常见的药物依次为抗生素(依次为喹诺酮类、β-内酰胺类、氨基糖甙类)、利尿剂(主要为甘露醇)、中草药、化疗药物[10]。另一项在上海市多家医院进行的住院患者DIKI病因构成的调査研究显示,致急性肾损伤的药物依次为氨基糖甙类抗生素、中草药、造影剂、化疗药物[11]。这与国外文献报道的常见致病药物(氨基糖甙类抗生素、化疗药物、造影剂及非甾体类抗炎药)多有重叠[12]。 根据损伤发生的部位可分为肾前性、肾性和肾后性。(1)肾前性:利尿剂或甘露醇等药物可引起血容量减少,从而引起肾脏血流灌注不足;而非甾体类抗炎药、环孢素等可收缩入球小动脉;血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂则通过扩张出球小动脉的作用大于入球小动脉减少肾脏血流量;(2)肾性药物可通过直接毒性作用引起肾损伤,也可通过诱发免疫反应致病;(3)肾后性:如药物结晶引起肾小管梗阻或药物诱发肾结石引起梗阻性肾病。 DIKI肾实质性损伤病理表现多样,可累及肾间质、肾小管及肾小球。(1)急性间质性肾炎:是肾脏对药物高敏反应的体现,是DIKI最常见的病理表现,约占急性肾损伤的15%～20%,其中药物引起可达70%[13]。常见的药物包括β-内酰胺类抗生素、质子泵抑制剂、非甾体类抗炎药、别嘌呤醇等。青霉素是最经典的引起急性间质性肾炎的药物,Navalkele等[14]研究发现,万古霉素联合哌拉西林/他唑巴坦组发生急性肾损伤的比例(29%,81/279)比万古霉素联合头孢吡肟组(11%,31/279)高,提示不同种类的β-内酰胺类抗生素致病率各异。质子泵抑制剂是引起急性间质性肾炎最常见的药物之一,其导致的急性间质性肾炎多起病隐匿,少有过敏的全身症状,可发展为慢性肾衰竭,由于起病的隐匿性从起始用药到诊断急性间质性肾炎的时间常超过6个月[15]。(2)急性肾小管坏死:该型可单独出现,也可与急性间质性肾炎合并存在,常见的致病药物包括氨基糖甙类抗生素、顺铂、甘露醇等。Paquette等[16]的回顾性研究结果提示,应用氨基糖甙类药物(庆大素/妥布霉素)后急性肾损伤的发生率达12%(65/562),而联合应用万古霉素、高药物谷浓度、心力衰竭为肾损伤发生的独立危险因素。造影剂可通过影响肾脏血流、直接损伤肾小管上皮细胞、在肾小管内形成结晶等机制引起肾损伤,但近年来的研究发现造影剂肾损伤有下降趋势[17-18]。有Meta分析结果显示,急性肾损伤在应用造影剂后的患者中发生率为6.4%,需行肾脏替代治疗的比例为0.06%[19]。(3)DIKI相关肾小球疾病可表现为血栓性微血管病、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关小血管炎等,出现肾脏受累时可表现为急性肾损伤。不同的急性肾损伤治疗策略不同,故对于条件允许的患者均建议行肾穿刺活检以明确病理改变[20]。 二 肾小球疾病 肾小球疾病并非DIKI的常见类型,病例多来自个案报道或病例系列研究。该型的临床特点为大量蛋白尿(尿蛋白/肌酐>0.8或尿白蛋白/肌酐>0.8或24小时尿蛋白定量>1g)、血尿(每高倍镜下红细胞>50个,或出现异形红细胞或红细胞管型),诊断需除外原发性和其他继发性肾小球疾病,且肾小球损伤是在用药过程中或在停药4周内出现。 此型病理表现多样,药物可通过直接细胞毒性引起固有细胞如内皮细胞、上皮细胞、系膜细胞损伤致病;亦可诱发肾小球免疫反应出现药物性狼疮、血管炎等损害。多数损害在停药后可恢复,因此,及早发现对本病的治疗及预后非常重要。(1)内皮细胞损伤:药物如吉西他滨可通过对血管内皮的直接毒性,诱导血管性血友病因子(vWF)多聚体及纤溶酶原激活抑制物的释放从而发展为血栓性微血管病;噻氯匹定等药物也可促进抗血管性血友病生长因子裂解酶-13抗体生成,从而引发血栓性微血管病;一项对药物引起血栓性微血管病的Meta分析结果显示,至今报道有75种可疑致病药物,其中最常见的3种依次为奎宁、环孢素A和他克莫司[21];根据肾脏受累的严重程度,还可表现为溶血尿毒综合征或血栓性血小板减少性紫癜。(2)足细胞损伤:包括微小病变肾病和局灶节段性肾小球硬化(主要为非特殊型和塌陷型),虽然都是足细胞病变,但两型间一般不会互相转换。干扰素是常见的致病药物,预后与病理表现相关,停药后多需应用糖皮质激素治疗,表现为微小病变者基本都能达到完全或部分缓解,而表现为局灶节段性硬化者只有小部分达到完全或部分缓解[7]。其他常见致病药物包括非甾体类抗炎药、碳酸锂等。(3)膜性肾病:一些治疗风湿性关节炎的药物如青霉胺、金盐等与药物性膜性肾病相关,这些药物现在临床应用较少。最近报道较多的致病药物为汞,其他抗风湿药物如阿达木单抗、塞来昔布等有个案报道[22]。(4)药物相关狼疮:临床表现多样,可为单纯皮肤损害,也可类似于系统性红斑狼疮,文献报道与此型有关的药物至少有90种[23],最常见的药物包括肼苯哒嗪、普鲁卡因、异烟肼、米诺环素、地尔硫卓、肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂等。(5)ANCA相关性小血管炎:该型多表现为髓过氧化物酶(MPO)阳性。Choi等[24]研究显示,此类患者MPO滴度较其他血管炎平均滴度高12倍,30例患者中,有10例有肼苯哒嗪用药史,3例有丙硫氧嘧啶用药史,2例有青霉胺用药史,2例有别嘌呤醇用药史,1例有柳氮磺胺吡啶用药史。使用这些药物时需警惕小血管炎,有疑似症状要及时筛査相关抗体。 三 肾小管功能紊乱 肾小管功能紊乱多是由肾小管转运机制紊乱而增加了肾小管毒性,其临床表现多种多样,可表现为某种物质的转运障碍如葡萄糖、磷等,也可表现为综合病变如近端肾小管酸中毒、Fanconi综合征等。诊断的确立主要根据临床表现及实验室检查结果,同时需除外先天性或其他获得性肾小管功能紊乱。Koga等[25]发现应用丙戍酸钠治疗癫痫时,87例患者中有17例出现近端肾小管酸中毒,采用多元回归分析对相关因素筛査后发现,持续卧床的患者易合并低肉碱血症,进一步诱发近端肾小管功能紊乱。但补充肉碱是否能降低发病率尚需进一步研究。 四 肾石症 药物如在肾小管溶解度低则可析出晶体沉积在肾脏,根据沉积范围的不同可从无症状、晶体尿至梗阻性结石不等,据此可将此类肾损伤分为两个类型[26]:(1)肾小管内梗阻:晶体沉积在肾小管引起梗阻,导致间质炎症及小管细胞损伤,可有相应的病理表现,且部分患者可看到小管内沉积的结晶。(2)泌尿系统结石:泌尿系统结石形成引起肾绞痛或慢性梗阻性肾病,该亚型的诊断主要依据肾脏影像学检査结果。肾小管功能紊乱导致的近端肾小管酸中毒中也可同时出现肾结石。 药物引起肾石症的机制包括[27]:(1)药物改变尿液的pH值,使致结石物质析出增多。(2)药物改变内源性物质在肾小球滤过、肾小管重吸收和分泌,从而加强致结石物质的分泌或减少抑制结石产生物质的分泌。(3)药物或其代谢产物形成部分或全部结石。阿昔洛韦和伐昔洛韦是较常见的药物,一项利用美国食品药品监督管理局(FDA)数据库进行的研究结果显示,伐昔洛韦联合非甾体类抗炎药(19.4%)较阿昔洛韦联合非甾体类抗炎药(10.5%)更易发生急性肾损伤[28]。其他常见药物包括利尿剂、甲氨蝶呤、磺胺类抗生素等。 五 慢性腎脏病 药物引起的各种肾损伤如迁延不愈超过3个月可进展至慢性肾脏病,慢性间质性肾炎是药物相关慢性肾损伤的常见病理类型,其他各种类型的肾损伤也可慢性化。Muriithi等[30]研究纳入133例经肾活检证实的急性间质性肾炎,其中药物所致者占70%,致病药物依次为抗生素(49%)、质子泵抑制剂(14%)、非甾体类抗炎药(11%),药物相关急性肾损伤在6个月观察期内的完全缓解率为49%,部分缓解率为39%,而12%的患者肾功能未恢复,预后不佳相关因素包括用药持续时间长及激素治疗起始晚。 上述DIKI亚型可以单独出现,也可混合出现。很多DIKI在停药后可恢复,故提高对DIKI的认识并定期监测肾脏相关指标对其诊断、治疗及预后尤为重要[29]。 参考文献（略） DOI:10.3969/j.issn.1001-9057.2019.03.001 本文刊于《临床内科杂志》2019,36(3):145-147
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