PD-1/PD-L1免疫疗法，一文解答您的所有疑问！

星期三              

           2019年4月3日 

不忘初心，砥砺前行！

近10年来，免疫疗法作为一种新兴的癌症治疗手段，为许多晚期癌症患者带来了生命的曙光。目前，使用最广泛的方法是使用针对抑制T细胞活化的调节性免疫检查点分子的靶向单克隆抗体，其中以阻断程序性死亡蛋白1和阻断程序性死亡配体蛋白1（PD-1/PD-L1）的药物为主要代表。PD-1抑制剂于2014年在美国首次获批，于2018年在我国获批使用。作为一种在国内刚上市不久的药物，PD-1/PD-L1抑制剂如何使用？其相关毒副作用如何处理？部分医生和大多数患者还不甚清楚。让我们一起来看看复旦大学附属肿瘤医院邱立新博士的精彩解析！

肿瘤免疫治疗常见问题

• 免疫治疗适合哪些肿瘤？

• 免疫治疗是单用还是联合使用？

• 国产药和进口药如何选择？

• 免疫治疗什么时候用最合适？

• PD-1/PD-L1抑制剂的用药时间？

• PD1/PD-L1抑制剂是否会耐药？

• 如何预测免疫治疗的疗效？

• 脑转移患者能不能用PD-1/PD-L1抑制剂？

• 使用PD1/PD-L1抑制剂期间能否服用中药？

• 免疫治疗的副作用该如何处理？

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免疫治疗适合哪些肿瘤？

很多患者把免疫治疗PD-1/PD-L1单抗药物当作是神药，不管什么类型的肿瘤，化疗、靶向等相继耐药后，都想尝试免疫治疗。还有一些患者，拒绝化疗，直接要求使用免疫治疗。目前免疫治疗主要的适应证包括：

• 无驱动基因突变的肺癌

• 宫颈癌

• 肝细胞癌

• 晚期肾细胞癌

•  伴有MSI-H或dMMR的转移性结直肠癌

•  皮肤鳞状细胞癌

• 膀胱癌和尿路上皮癌

• 霍奇金淋巴瘤

• 头颈部鳞癌

• 恶性黑色素瘤

• 胃和食管-胃结合部癌

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免疫治疗是单用还是联合使用？

目前免疫治疗使用最多、研究最广泛的是肺癌，以非小细胞肺癌为例：肿瘤组织学检测PD-L1表达大于50%的患者，可以单用PD-1单抗治疗。如果PD-L1表达小于50%的患者，建议免疫治疗联合化疗的方案。

晚期非小细胞肺癌如果不存在EGFR、ALK等驱动基因突变，可以使用免疫治疗PD-1 单抗（K药）+化疗。

而我们知道晚期小细胞肺癌的国内及国外指南已经明确规定一线治疗首选PD-L1单抗（阿特珠单抗）+化疗（不管PD-L1表达、TMB、TIL及MSI）。

总结一下，只要是晚期肺癌患者，只要检测有无EGFR、ALK、ROS-1等驱动基因。

如果上述驱动基因突变阳性，首选相应的靶向药。

如果上述驱动基因突变全阴性，首选PD-1/PD-L1单抗+化疗。

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国产药和进口药如何选择？

选择进口或国产药物，主要取决于获批适应症！

我们都知道进口的PD-1有一系列的研究数据，包括K药有KEYNOTE系列临床研究，O药有Checkmate系列临床研究。对于疗效的评价以及副作用的描述等方面都是比较详细的。

国产的PD-1作为后起之秀，实力也是不容小觑的，有信迪利单抗ORIENT-1研究临床数据。国产的PD-1信迪利单抗的研究成果于今年初成为了世界顶级医学期刊《柳叶刀》的子刊《柳叶刀·血液学》2019年第一期的封面文章（Cover story），也是受到了国际学术界的高度认可。

对于在同一癌种中均得到获批的进口药和国产药，目前一些研究数据表明国产药物在一些癌种中的疗效并不劣势于进口药物，而国产的药物相较于进口的药物价格要便宜些。最终选择什么，患者说了算。

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免疫治疗什么时候用最合适？

免疫治疗越早用疗效可能越好，绝不是没药可以治疗时候的备用药。因为免疫治疗是通过激活人体的免疫细胞而达到杀伤肿瘤的目的。所以一定要在基础免疫状态好的时候用，因为这时患者体内存在足够的免疫细胞。一旦到了终末期，患者的免疫系统已经受到严重损伤，再用就是亡羊补牢。

引用上海市上海市肺科医院周彩存教授的原句：

“假如一个病人第一个周期打了化疗，第二个周期这个病人问能否用免疫治疗联合化疗，我觉得用上去也合适，没有错；但是我不主张免疫治疗用在最后，这时，患者的PS评分已经很差了，基础免疫功能也很差了，白细胞升不上来了，再用免疫治疗，可能也不能带来多好的效果。”

 引用中山大学附属肿瘤医院张力教授的原句：

“免疫治疗往前推肯定是毫无疑问，甚至我们现在已经用于三期或者手术后病人的辅助治疗。病人状况越好，免疫功能越强，免疫治疗的效果越好。免疫治疗是重启人体自身的免疫功能，如果这个病人已经躺在床上了，本身的免疫功能已经很弱了，重启免疫系统功能的机会也就比较小了。”

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PD-1/PD-L1抑制剂的用药时间？

很多患者在刚开始使用PD-1/PD-L1抑制剂时，不知道药物的起效时间，使用1个疗程后，就会问医生是否有效，对于这样“着急”的患者，我们很为难，因为PD-1/PD-L1抑制剂起效的时间通常在3个月左右，因此建议患者每8～10周复查一次肿瘤部位的CT或MRI，判断肿瘤大小情况、对比过往情况，从而判断治疗效果。

有些患者在治疗的头几个月肿瘤变大，以为病情进展，放弃PD1/PDL1治疗，很可惜。其中部分为假性进展（是指在治疗过程中复查发现肿瘤增大，随后再复查发现肿瘤缩小）。那么对于假性进展的患者采取以下方式鉴别：
（1）如果患者症状明显缓解、肿瘤标志物下降、PET-CT上SUV摄取减少，即使CT提示肿瘤增大，考虑为假性进展；
（2）对可疑的病灶进行穿刺活检。如果活检出来全是癌细胞，考虑是真进展；如果是大量浸润的淋巴细胞、免疫细胞，高度怀疑是假进展；
（3）暂时不处理，继续用药2～3疗程后再复查一次。
 
对于使用PD-1/PD-L1抑制剂有效的患者，需要使用多长时间呢，毕竟价格偏高长期使用经济承受不了。总结国内外的临床试验结果，一般来说不超过两年。总结如下：

（1）对于巩固治疗的患者，建议用1年后停药；
（2）对于用药满6个月后肿瘤完全消失的患者，建议再用2~3个疗程后停药（总用药时间不超过2年）；
（3）对于肿瘤未完全消失，但用药时间满2年的患者，需停药并寻找其他治疗方案。

同时对于使用PD-1/PD-L1抑制剂有效但因副作用较大而不得不停药的患者，PD-1/PD-L1抑制剂治疗的有效率以及生存期似乎并不打折扣。PD-1/PD-L1抑制剂疗效可以维持一年左右，这类患者并不需要过于可惜。

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PD1/PD-L1抑制剂是否会耐药？

从2006年PD-1抗体在欧美启动临床试验起，已有15%-20%的患者出现了耐药。但克服耐药的关键，主要是两点：

（1）PD-1/PD-L1药物可以通过对进展部位的病灶进行重新穿刺活检，寻找可能耐药的原因，根据原因治疗。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达；那么选择，PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂，可能是好的治疗方案。

（2）对于不能明确耐药原因的患者，联合治疗是一个不错的选择，比如说联合放疗、外科治疗、化疗、细胞治疗、CTLA-4治疗等等。

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 如何预测免疫治疗的疗效？

学术界广泛认可的对PD-1抗体、PD-L1抗体可能敏感的人群主要有如下的特点：

（1）PD-L1表达高，以晚期非小细胞肺癌为例，PD-L1表达＞1%可用（适用于非EGFR、ALK等驱动基因突变的患者），PD-L1表达＞50%有效率更高；

（2）肿瘤基因突变负荷TMB高，TMB＞20/Mb疗效好；
（3）肿瘤组织中有大量免疫细胞浸润，也就是所谓的TIL高；
（4）微卫星高度不稳定即MSI-H;
（5）瘤体较小、年龄较轻、身体一般情况较好等。

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脑转移患者能不能用PD-1/PD-L1抑制剂？

目前关于脑转移患者能否使用PD1/PD-L1抗体仍不明确。ASCO2017年会上，有医生展示了脑转移患者可以考虑使用免疫治疗的临床数据，但是相关数据毕竟偏少。如果患者存在脑转移的情况，目前临床上还是建议先通过局部放疗控制后再考虑使用免疫治疗。

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使用PD1/PD-L1抑制剂期间能否服用中药？

中药的问题不仅在免疫治疗中存在，在化疗、放疗及靶向治疗期间，也有很多患者追问是否可以用中药？考虑到中药与免疫检查点抑制剂联用暂没有相关的临床试验，疗效和毒副作用影响不明，在没有较高级别证据支持的情况下，不推荐联合使用。

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免疫治疗的副作用该如何处理？

可参照《NCCN 免疫治疗相关毒性管理指南 V2019.1》，详细内容可点击以下链接了解：