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生物科学研究在广度和尝试上飞速发展，导致传统的学科界限日趋模糊，并不断衍生和分化出新的学科。神经免疫内分泌学（neuroimmunoendocrinology）的形成和建立即是如此。此学科横跨神经、免疫和内分泌等三大系统，集中探讨系统间的多重往返联系及其生理或病理意义，着重研究系统间的信息交流和影响因素。本章拟简述神经免疫内分泌学的历史发展，神经、免疫和内分泌网络的理论基础和实验依据，神经免疫内分泌相关疾病实例，以及神经免疫内分泌学的发展前景。 第一节 神经免疫内分泌学的发展简史人类有关神经系统和或内分泌系统影响机体免疫功能的感性认识由来已久。古希腊医生Galen曾注意到忧郁的妇女较乐观的女生易罹患癌症。祖国医学对七性（喜、怒、衷、思、悲、恐、惊）致病也早有直觉和经验性的描述，提示情绪因素至少可部分地影响机体的抗病能力特别是免疫力，从而加速或延缓疾病的发生和发展。西方医学的许多早期观察均说明应激性刺激可导致疾病或促进发病。直至1919年，Ishigami的工作才为以上的经验积累提供了直接的实验证据。他发现在慢性结核病患者，情感挫折可明显削弱机体对结核杆菌的咸噬能力，并提出情绪性应激可导致免疫抑制。继后，受巴甫洛夫学说的影响，Metalnikov等于1924年证明，经典式条件反射可改变免疫反应，说明免疫系统亦接受神经系统高级中枢的有力影响。这一事实得到反复证实，并已成为心理神经免疫学（psychoneuroimmunology）重要研究领域。1936年，Selye分析了一系列伤害性刺激对机体的影响，发现诸如缺氧、冷冻、感染、失血、中毒和情绪紧张等均可引起肾上腺皮质肥大，胸腺萎缩，外周血中淋巴细胞减少等变化，他将这群征候称为“应激”（sterss），并确定这些变化系由肾上腺皮质激素分泌过多所致，由此证明了内分泌系统对免疫系统的影响。嗣后，不断有报道描述神经精神因素及内分泌因素对免疫功能、免疫性疾病和肿瘤的影响。本世纪五十年代以后，由于中枢毁损方法在神经生理学研究中的应用，发现某些中枢神经核团或区域参与对机体免疫功能的调节，如可改变外周血中单核细胞吞噬能力及循环血中抗体深度等。1972年苏联学地得Korneva等发现机体接受抗原刺激后，脑内某些区域神经元放电发生改变。瑞士学者Besedovsky等实验也得到类似结果。与此相近，神经内分泌学也因下丘脑促垂体激素释放或释放抑制激激素如促甲状腺素释放激素（thyrotropin-erleasing hormone,TRH）、促黄体生成素释放激素（luteinzing-hormonereleasing hormone,LHRH）、生长抑素（somatostatin,SS）的分离、纯化和鉴定，进一步证明应激是一典型的神经内分泌反应，而应激对免疫系统的影响自然应是神经内分泌系统的调控结果。然而，这一时期与神经、免疫内分泌系统相关的工作总体处于低潮，因免疫学家们更关注的是免疫系统的内部调节和机制，且许多免疫现象和过程可在离体条件下重现，故主观上忽视了神经和内分泌系统在免疫学中的作用和地位。另一方面，神经生理学家和神经生物学家们也仅关注神经元的结构和功能及突触传递等课题而无暇它顾，同时在客观上也受技术条件及各学科发展深度的限制。 进入八十年代后，由于技术方法的进步和新的学说和理论的问世，神经、内分泌和免疫系统间的关系探讨进入一个新的阶段，神经免疫内分泌学渐趋成形，这主要基于下述事实： （1）众多的神经递质、神经肽及激素于在体和离体条件下可影响免疫细胞及免疫应答的各环节。 （2）免疫细胞上及胞内有多种神经递质、神经肽或激素的受体的表达。 （3）免疫细胞可合成某引起神经肽或激素。 （4）神经细胞及内分泌细胞均可合成及分泌免疫分子（如细胞因子等），且细胞因子对内分泌影响亦极为广泛。 （5）神经内分泌及免疫系统间存在双向往返的反馈联系。 （6）许多临床疾病的发生和发展与神经免疫和内分泌系统间的交互作用密切相关。 围绕神经免疫内分泌系统间交互影响，还有众多名词术语从不同的角度加以反映，如神经免疫学（neuroimmunology）,心理神经免疫学（psychoneuroimmunology），行为免疫学（behavioral immunology）,免疫精神病学（immunopsychiatry），神经免疫发生（neuroimmunogene-sis）,神经免疫调节（neuroimmunomodulation）等，Blalock提出的“神经免疫内分泌学”，因精神心理活动是神经系统的高级主功能，精神疾患的发生有深刻的神经内分泌基础，且以上各术语的共同基础是神经免疫内分泌系统间的交互作用，即为“神经免疫内分泌网络”（neuroimmunoendocrine network）。 迄今，已有几部神经免疫内分泌学专著问世，已举办了数届神经免疫内分泌学相关的国际会议，出版了儿种国际性杂志如Journal of Neuroimmunology,Brain Behav Imm等，每年有众多论文发表，并散见于各相关领域。此领域的研究工作在美国、加拿大、瑞士、日本、前苏联及东欧一些国家广泛开展，较知名的研究者有Ader,Blalock,Sharp,Dinarello,Fontana,Besedovsky,Berczi等。我国的神经免疫内分泌研究工作也有了一定的基础，较有系统性的工作始于八十年代中期，较系统从事此领域研究的北京医科大学、白求恩医科大学等，零散的工作遍及许多省市医学院校和科研单位。相信这门新兴学科在我国能引起文学注意并取得发展。 第二节 神经、免疫及内分泌系统间的关系一、神经、免疫、内分泌系统的特性和共性比较高等动物的机体是由诸多系统的机组合而成的结构和功能性整体。这些系统可粗略分为二类：一类主要执行着机体的营养、代谢及生死等基本生功能，包括血液循环、呼吸、消化及泌尿生殖等系统；而广泛分布的神经、免疫及内分泌三大系统则起着调节上述各系统的活动，参与机体防御及控制机体的生长和发育等重要作用，从而构成另一类枢纽性系统。此三大系统除各具有独特而经典的内容外，尚有下述方面可资相互比较。 1.三大系统与种系发生和个体发育 以种系发生的观点而言，神经、免疫及内分泌系统的区分和定义是局限于多细胞生物的。然而这三大系统共同的基本功能，即信息的传递和感受，却可在原核生物中有雏形体现，例如，Stock等的工作表明，大肠杆菌细胞膜上有膜受体蛋白质构成的化学感觉系统，经4个蛋白质成份而将相关信息传入胞内，并借助这些蛋白的磷酸第过程，完成信息的储存记忆和对其的反应，如细菌的化学趋化等过程。阿米巴滋养体的吞噬活动，既是其摄食方式，亦可视为非特异性免疫的较早范例。此外，单细胞生物如梨形四膜虫，粗糙链孢霉菌及烟曲霉菌中均含有胰岛素样物质，但其功能意义尚不清楚。一般变为，神经元最先在二胚层动物水螅的胚层间出现。这些事实提示，三大系统的种系进化可能是不同步的。自个体发生的角度而论，末受精鸡卵内即含有胰岛素，而爪蟾卵母细胞中除含有胰岛素及其mRNA外，尚有TGF-β及FGF的mRNA表达，编码TGF-α、TGF-β及PDGF的mRNA亦可在小鼠胚泡中检测出，且着床前的小鼠胚胎中还有胰岛素受体及IGF-I受体的分布。神经系统的个体形成似晚于免疫和内分泌系统。神经免疫内泌间的交互影响也有渊远的进化过程，如曼氏裂体血虫中含POMC相关的mRNA，且Mytilus edulis的血细胞可生成脑啡肽并受其影响，这种生物的血淋巴细胞可接受ACTH的调控。Cooper等人比较性地研究了蜗牛、蟾蜍、鱼和许多哺乳动物的免疫功能，发现许多低等动物的免疫细胞均有自分泌现象，并可释放阿片肽，且后者可影响这些细胞的功能。 2.三大系统分布、作用途径和范围 从分布和作用途径及范围来看，三大系统在体内均系广泛分布，但神经系统有以突触为中介的结构连续性，并可借其分枝支配各种组织和器官，包括内分泌组织和细胞，长期认为垂体前叶无直接神经支配的观点目前已被推翻。免疫组织亦是如此，甚至小肠壁集合淋巴小结也发现有神经末梢分布。所以，广义上讲，内分泌和免疫系统可视为反射弧的传出环节。神经系统的信息传递主要由神经纤维上的动作电位及化学性和电突触来实现，而内分泌及免疫系统的信息传递更多是由体液运输完成的，后者还依赖于免疫细胞的循环而行使其细胞和体液免疫功能。Blalock还将免疫细胞的经体液转送称为“流动的脑”。近年有人系统地研究了白细胞胞膜上的离子通道和电活动，这较好地体现了神经元、内分泌细胞与免疫细胞间的相似性。 从内外环境条件变动构成的刺激性质分析，理化，生物及心理因素均可以直接或间接的方式影响此三大系统的功能状态，但它们的适宜刺激却明显不同，如角摸刺激仅能直接作用于神经系统。然而此三大系统的反应本质均可视为阻尼性振荡过程，即减少或消除刺激所造成的影响，在某些情况下可为共振性质。 3.三大系统的某些共性 神经、免疫、内分泌系统在信息分子和细胞表面标志、信息储存和记忆、周期性变化、正负反馈调节性机制以及与性别和衰老的关系等方面都有不同的程度的相似之处。 （1）信息分子和细胞表面标志：愈趋增多的证据表明，这三大系统可共享信息分子及其受体。表现为大多数神经肽、激素及免疫因子可分别在神经、免疫及内分泌组织内合成或释放，这已在转录、翻译、加工、储存和释放等多重水平上得到证实。不仅如此，神经、免疫和内分泌细胞的标志分子也呈重叠分布，如，Thy-1糖蛋白是啮齿动物胸腺细胞和神经元细胞的表面标志，嗜铬颗粒蛋白（chromogranins）是神经内分泌系统中一种分泌性蛋白质标记物，而在脾、淋巴结、胸腺等淋巴器官中也有此蛋白的存在；淋巴细胞可结合嗜神经病毒，同样，嗜淋巴病毒亦可攻击中枢神经系统，如人T细胞嗜淋巴病毒Ⅲ（AIDS相关病毒）可选择性伤害辅助-诱导T细胞，并能引起脑器质性病变，提示神经细胞和免疫细胞膜结构的相近。免疫细胞表面的MHCI及Ⅱ类抗原分子也可在神经胶质细胞及垂体前叶滤泡星形细胞膜上表达。另外激活的人T细胞也能合成神经细丝（neurofilament）。神经胶质细胞的标志蛋白S-100不但存在于垂体滤泡星形细胞中，也出现胸腺的树突状细胞内。 （2）信息储存和记忆：从信息储存记忆的角度考察，神经系统借助感官可存储和记忆外界信息，免疫系统则在抗原识别等方面表现出记忆功能，但神经系统和免疫系统记忆的分子机制有何异同，尚不清楚。内分泌系统似科不具备某种形式的记忆功能。 （3）周期性变化：与其它系统类似，神经和内分泌系统的活动都具有周期性变化，如睡眠、多种神经肽及激素的分泌节律等。在免疫系统，也已证实小鼠的外周血中和脾内淋巴细胞数目有明显的昼夜节律，其变化与小鼠活动规律相一致，表现为白昼降低，夜晚上升。这一变化系由肾上腺糖皮质激素分泌所介导的。因去肾上腺小鼠无此节律，给强的松可压抑此节律性波动。在人类，T细胞、B细胞等均具有周其性波动，即昼降夜升，并与血浆中皮质醇水平呈反变趋势。在鱼类等变温动物的外周血中，淋巴细胞数目于冬季最低而在夏季达高峰，淋巴细胞亚群也有类似变化。爬行类动物免疫系统的季节性活动突出体现在免疫细胞存活率、抗体滴度、溶血斑形成细胞（PFC）数目及E玫瑰花形成数目。这些周期性现象似起源于机体神经内分泌节律活动，尤其是下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴系以性腺和松果腺的功能活动。起源于免疫反应自身的周期性变化尚较少报道。 （4）正负反馈调节性机制：神经、免疫和内分泌系统各自内部均存在正负反馈性调节机制，由此各系统的功能活动更趋协调、准确而精细。在病理条件下，某些反馈机制可引起机体较严重的损伤，如超敏反应等。 （5）与性别和衰老的关系：性别差异和衰老性变化亦可体现在此三系统的各主要方面。性别差异主要是遗传因素和内分泌系统中的性腺轴系造成的，而对神经系统和免疫系统产生明显的影响。人及各种实验动物的免疫机能均有明显的性别差异，包括体液免疫和细胞免疫的诸方面，如血浆中Ig水平、细胞免疫的各种参数，对自身免疫性疾病、感染性疾病及肿瘤发生的易感性等。与雄性小鼠相比，雌性小鼠脾细胞在ConA作用下分泌更多的IL-2，而预先用Ag致敏的脾中APC细胞（抗原提呈细胞）所诱发的再次免疫应答也以雌鼠为强。雄激素水平变动可影响这一反应。雌性小鼠的胸腺中糖皮质激素受体含量亦高，并可受雄激素的负性调控。久已清楚的是全身性红斑狼疮（SLE）患者约90%为女性，且雌激素增多可加重这一自身免疫性疾病。类风湿性关节炎亦有类似情况。另外，男性易产生免疫耐受现象。衰老可引起从多的神经内分泌改变，如GH分泌减少，垂体前叶对下丘脑激素的反应性降低，靶腺对垂体激素及外周靶组织对激素的反应性也呈下降趋势。同样，衰老也可涉及免疫系统，突出的是胸腺萎缩，这可能是GH及甲状腺激素分泌异常所致。除此，衰老动物对外来抗原的反应能力减弱，而自身免疫反应常出现或加重，也影响到T细胞、Mφ细胞，使其生成IL-6和TNF-α能力降低。衰老小鼠某些T细胞亚群在激活后表达的IL-2R数目较少，这可能与T细胞受刺激后信号转导障碍有关。 二、神经、免疫、内分泌系统间的关系机体内各系统可抽象地以集合概念表明，则神经，免疫和内分泌三系统间的关系可以图10-1中的集合群表示。其中三个集合两两重叠处可分别代表神经（N）与免疫（I），免疫（I）与内分泌（E）及神经（N）与内分泌（E）间的共同范畴，而三重叠部应视为神经、免疫和内分泌的共同内容（NIE）。集合间各有种组合方式可罗列如表10-1和图10-2。
图10-1 神经（N）、免疫（I）和内分泌（E）系统的关系
图10-2 N、I、E间作用方式 由表10-1可见，神经免疫内分泌学（NIE）与神经内分泌学（NE）、神经免疫学（NI）和免疫内分泌学（IE）相比，涉及更为复杂的系统间影响和作用。内内涵广泛，并以NE、NI和IE间的联系为基础。系统间作用方式，既有直接和间接之分，亦要同时和先后之别，系统间交互作用的性质可为增强、减弱、修饰、允许或协同，借变频、变时和变力等方式体现。系统间作用的属性，可有生理和病理性之分，是质和量的互变过程。上述关系图示为二维描述，实际应为立体过程，结合时间变量，则三大系统间的交互影响即为四维图象，这难以直观图示。 鉴于目前描述神经，免疫和内分泌系统间关系的术语较多且易混淆，缺乏统一性，故应确定术语的范畴及相互关联系，以决定相应学科内容及领域。下述考虑似有助于澄清此问题。 （1）在现代内分泌学的理论体系中，“内分泌”概念应包括内分泌、神经内分泌、旁分泌和自分泌等方式；而激素的内涵亦大为增加，诸如局部激素、循环激素、神经激素等，而许多免疫因子如淋巴因子和单核因子等均符合激素的标准；严格地讲，神经系统和免疫系统既与内分泌系统有种种区别，又有诸多共性，这也是系统间相互影响的基础。 表10-1 N、I、E间的作用和联系方式及相应学科划分
(2)细胞免疫和体液免疫是借助于血液循环、淋巴循环或组织液而进行和实现的生理过程，而神经内分泌调控也最终由循环血液或组织液完成，故在此交汇路途上难免发生交叉性影响和作用。所以神经内分泌或免疫内分泌联系在活体内必将受到免疫或神经源性因素的影响。 （3）已研究的神经免疫学领域和内容，绝大多数发现有内分泌因素或成份的参与。 （4）精神和心理活动以及行为的共同基础是中枢神经系统的高级功能活动，由此可把精神神经免疫学（psychoneuroimmunology）及行为神经免疫心理学(behaviouralneuroimmunololgy)划入神经免疫内分泌学(neuroimmunoendocrinology)，作为其重要的分支学科。 综上所述，用《神经免疫内分泌学》这一名称可较贴切地包涵三大系统间的交互作用和多重联系，并可将此学科内容进一步划分为数门子学科（如上述）。随着研究的深入，可望将神经内分泌学的大部分内容纳入这一学科。神经免疫内分泌学可直接引用神经科学、免疫学和内分泌学的相关概念和理论，其研究方法应是跨学科的，研究工作应采用多重指标，全面观察，对相关临床问题的考察，更应从多方面入手，分清主次矛盾，并应考虑与其它系统的联系和影响，以期在不同水平上全面而完整地反映机体的真实生理过程。 第三节 神经和内分泌（或神经内分泌）系统对免疫系统的调控神经免疫内分泌学中一重要方面是神经和内分泌系统（或神经内分泌）对免疫功能的调控。广义上讲，所有的内分泌功能均受神经系统的直接或间接支配，故神经和内分泌系统可以神经内分泌表示。神经内分泌对免疫系统的影响是由激素、神经肽、神经递质的作用所实现，体现于一些典型的生理过程或实验过程中，如应激、妊娠、哺乳或条件性免疫应答的产生等。 一、神经内分泌对免疫功能调控的生物学基础（一）免疫组织及器官上的神经支配淋巴组织和淋巴器官具有神经去配是久已周知的事实，这些神经纤维伴随血管穿过被膜而进入淋巴组织，其性质为交感或副交感神经纤维。近年大量工作表明，支配中枢和外周淋巴器官的神经含有众多肽能神经纤维。 1.髓髓 脊神经中的内脏纤维伴骨动脉经滋养孔进入骨髓，支配骨髓内血管及实质，与细胞关系密切。这些纤维包括有髓和无髓纤维，其中有P物质（substance P,SP）肽能神经纤维。 2.胸腺 作为中枢免疫器官和内分泌器官，胸腺可接受膈神经、交感神经和副交感神经支配，其中交感神经纤维来源于颈胸段交感神经链，而副交感纤维来源于迷走神经。用免疫组织化学逆行追踪法证实，支配胸腺的迷走神经纤维发自延髓的面后核、颖核、迷走神经背核等核团，并接受网状系统的传入冲动，与高级中枢间构成多突触联系。这些迷走神经节前神经元含有高脑啡肽（leucine-enkephalin,L-ENK）和生长抑素（SS）。在发育早期，迷走神经纤维即分布于胸腺，进而形成神经网。这些神经纤维随腺体的发育、成熟和衰退而变化。交感和副交感神经纤维在皮质中成丛分布，游离末梢进入髓质，与各种细胞相比邻。血管活性肠肽（vasoactive intestinal polypeptide,VIP）、降钙素基因相关肽（calcitonin-gene-related polypeptide,CGRP）及神经肽Y（neuropeptide Y,NPY）阳性的神经分布于大鼠胸腺血管周围，小叶间结缔组织及皮质和髓质的实质内。被膜中有SP及CGRP阳性纤维和去甲肾上腺素（norepinephrine,NE）能神经纤维分布，并有分支穿插于胸腺实质细胞间，与肥大细胞及巨噬细胞关系密切。已发现NPY亦共存于NE能神经末梢中。这些事实说明胸腺的结构和机能可受交感和副交感神经活动的影响。一般认为交感神经兴奋可减弱免疫机能，而副交感神经兴奋则作用相反。 3.脾 来自腹腔神经节的交感神经形成脾神经沿脾门入脾，迷走神经伴动脉入脾，进入脾实质白髓的小动脉树，与淋巴细胞关系密切，尤其在白髓和红髓的交界处。大鼠脾脏白髓中央动脉及其分支上有NPY，甲硫氨酸脑啡肽（methionine-enkephalin,M-ENK）缩胆囊素（cholecystokinin,CCK）和神经降压素（neurotensin,NT）阳性神经纤维分布，仅少数进入实质。猫脾脏血管中亦含有NPY、SP及VIP免疫阳性神经纤维。已发现NPY与NE共存。这种纤维主要见于脾脏被膜和小梁部位的血管。另外酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase,TH）阳性神经末梢可与脾淋巴细胞形成突触联系。 4.淋巴结 在淋巴结的包膜下及包膜内，可见乙酰胆硷（acetylcholine,ACh）能神经纤维，而NE能神经进入淋巴结实质中，绕周边血管成丛分布，少许在实质中游离。在淋巴结的门部、被膜下、皮质与髓质交界及髓质和副皮质区有SP、VIP、NPY、CGRP等肽能神经纤维的分布。 5.淋巴管 交感和副交感神经纤维支配淋巴管，并有区域性特点。另外，肠壁粘膜下层的淋巴小结或Peyer氏结与粘膜免疫密切相关，并受SP肽能神经纤维的支配。SP肽能神经纤维还存在于肠绒毛中央乳糜管周围，后者还有ACh能神经纤维分布。 以下上事实说明，免疫组织和器官受到交感神经、副交感神经和肽能神经纤维的支配，从形态上体现出神经系统对免疫系统的直接影响，这种神经支配可以突触方式和非典型突触两种方式，即“线性传导”和“体积性传导”，后者应视为神经纤维末梢的旁分泌现象。至于整体条件下两种方式何者为主，尚不知晓。神经纤维对淋巴组织和器官的影响至少涉及以下几方面：①血流调控；②淋巴细胞的分化、发育、成熟、移行和再循环；③细胞因子或其它免疫因子的生成和分泌；④免疫应答的强弱及维持的时间等。 （二）免疫细胞上的受体分布运用药理学方法、放射受体分析、放射自显影、受体生化和受体分子生物学等技术，已在免疫细胞膜上或胞内发现众多激素、神经肽和神经递质的特异性受体。 1.经典神经递质受体 （1）肾上腺素受体：肾上腺素能受体可分为α和β两型，并可再分为α1、α2和β1及β2型。已知胸腺和脾接受肾上腺素能纤维的支配，并发现在胸腺细胞和脾细胞膜上有β受体的分布。小鼠胸腺细胞β受体在胚胎期的亲和力（Kd=2.2nM）高于成年鼠（Kd=8.0nM）。用β受体激动剂异丙肾上腺素刺激后，胎鼠胸腺细胞cAMP增高也更为明显。小鼠淋巴细胞上β受体的Kd为1nM，结合位点数为500个/细胞。另有报道，用125I标记的受体拮抗剂进行受体分析表明，小鼠淋巴细胞上受体为β2亚型，其Kd=0.9nM，受体密度为3000个/细胞。用24株近交系小鼠进行的受体分析表明，T和B细胞上β2受体动力学参数基本相同，亦不受性别影响。 大鼠腹腔肥大细胞膜上有β受本分布，Kd为1.58±0.56nM，结合容量为4000±14000个/细胞，药理学分析表明，这些β受体中83.5%为β2，而16.5%为β1亚型，且用IgE致敏或相关Ag刺激肥大细胞均不改变β受体的特性。静止的肥大细胞以β受体激动剂刺激15秒，胞内cAMP即有明显的增多，但不影响IgE介导的组织胺的释放。年轻大鼠的脾实质细胞有β2和β2受体的共存。 家兔外周血淋巴细胞的β受体密度为3500左右/细胞，其Kd为0.35±0.18nM。 人外周血淋巴细胞、多形核白细胞、单核细胞、巨噬细胞及血小板上均有肾上腺素能受体。正常人和哮喘患者淋巴细胞上β受体密度有异，而受体亲和力不变，服用β受体激动剂可降低β受体密度，呈下调现象。正常自愿受试者每天服用terbutaline 6mg，7天后淋巴细胞上β2受体数目减少42%。T和B淋巴细胞的受体参数无明显差异。血小板上有α肾上腺素能受体，刺激其受体可促进血小板聚集。人多形核白细胞及Mφ上有α2受体的存在。另据新近报道，慢性感染患者外周血中单个核细胞的β2受体密度与血清中可溶性IL-2受体的水平有关。 （2）多巴胺受体：小鼠和大鼠淋巴细胞膜有多巴胺受体，其Kd分别为4.8±0.2nM和1.9nM。小鼠B淋巴细胞上的受体密度为60000个/细胞，且多种抗多巴胺药物均可抑制放射性配基与多巴胺受体的结合。 （3）ACh受体：以同位素标记的M受体可见于小鼠脾淋巴细胞和非淋巴细胞上，前者是的Kd为1nM，密度为200个/细胞，后者密度为400个/细胞。小鼠胸腺和家兔胸腺细胞的胆碱能受体为N型，可特异地结合银环索毒素，提示胸腺的部分细胞可能起源于神经嵴或神经外胚层。骨髓干细胞膜上的ACh受体参与干细胞的激活。另外，Jurkat细胞株具有M3型的ACh受体，M3受体激活后细胞内Ca2+浓度上升，这一效应系PLC和IP3所介导的。Jurkat细胞膜上M3受体的Kd为14.1nM，最大结合为45370位点/细胞，所制备细胞膜也具有这一结合活性。 （4）5羟色（5-hydroxytryptamie,5-HT）:5-HT既是神经递质，又是免疫细胞如肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活性分泌物。已发现激活的人T细胞膜上有5-Ht 1a受体的分布，此受体的激活可增加胞内cAMP尝浓度。人T淋巴细胞系Jurkat也表达5-HT1a受体，其作用可由IP3和Ca2+介导。 （5）组织胺（histamine）受体：人T细胞有Kd为0.4nM及数目为35000/细胞的组织胺受体。CD8+T细胞上的组胺受体为H2型，其密度约为6000-7000/细胞，并受白细胞介素和H2受体拮抗剂西米替丁的调节。B细胞上的组织胺受体亦以H2型居中多。 2.类固醇激素受体 分子生物学研究工作表明，几种类固醇激素的胞内受体构成一受本超家族，包括糖皮质激素受体（glucocorticoid ,receptor,GR）、雄激素受体（androgenreceptor,AR）、孕激素受体（progesterone receptor,PR）、盐皮质激素受体（mineralocorticoid,receptor,MR）、甲状腺激素受体（thyroidhormone receptor,TP）,视黄酸受体（retinoicacid receptor,RAR）及维生素D受体（vitaminD erceptor,VDR）。其中GR、MR、AR和PR均可识别和结合DNA分子中一段基因序列，称之为糖皮质激素反应原件（glucocorticoid response element,GRE）,其序列为AGAACAnnnTGTTCT由GRE介导可影响靶基因的转录。 （1）GR：GR广泛分布于多种淋巴组织及器官，存在于免疫细胞的胞浆及核内。GR在免疫细胞的表达有如下特点：①有较大的性别差异，如雌鼠胸细胞内GR浓度低于雄鼠。②抗原刺激及PHA均可上调GR浓度，而地塞米松则使其下调。③Ca2+参与对GR失活速率的调控。④IL-2及IL-4联合应用可降低人外周血单个核细胞GR对配基的亲和力，并使其增加，此作用可被IFN-γ阴断。⑤LPS可促进GR在小鼠Mφ的表达。 GR由800多氨基本组成，其序列可分为几个功能区域：①DNA结合区，由80氨基酸残基构成，中心部分为两上锌指结构，可结合DNA双螺旋的大沟（major groove）内；②C端为糖皮质激素（GC）结合区；③N末端有Tau1区，可在GR与DNA结合后，以反式激活靶基因的转录。此外，在GC结合区邻近，也有Taul区，参与GR在核内转位。无配基存在时，GR与300kDa的蛋白复合物结合而处于无活性状态。此蛋白复合物由2个亚意念的90kDa热休克蛋白（HSP90），59kDa的免疫亲和素（immunophilin）及其它抑制性蛋白组成，HSP90结合于GR的C末端，参与GR的折叠构型并防止其自胞浆向核内转位。免疫亲和素也可结合CsA、FK506及rapmycin等免疫抑制剂，提示GC的免疫效应与其它免疫抑制剂的作用机制可能类同。 （2）AR：已证实在大鼠、小鼠的胸腺及鸡的法氏囊上皮细胞内有睾酮受体存在。 （3）ER及PR：雌二醇（F2）受体存在于大鼠、小鼠、牛及人的胸腺中，其Kd约为0.2nM，可能定位于胸腺上皮细胞或网状细胞内。鸡法氏囊也有E2受体。PR则见于大鼠胸腺细胞内。 3.神经肽及肽类激素受体 （1）ACTH受体：已知小鼠脾细胞膜上有高亲和力和低亲和力两种ACTH受体，其Kd分别为0.1nM和4.8nM，受体密度为3000/细胞及5000/细胞。人外周血单个核细胞也有此两种受体，Kd值分别为0.04M和3.4nM。免疫细胞上的ACTH受体与肾上腺皮质细胞膜的ACTH受体性质和结构基本相同，其分子量为225kDa，由4条多肽链构成，分子量分别是83、64、52和22kDa。 （2）GH受体：小鼠及小牛胸腺细胞，人T细胞、外周血单个核细胞均有GH受体分布。胸腺的GH受体密度为10-20000/细胞，而IM-9淋巴母细胞系细胞膜上GH受体的Kd为1.3nM，密度为4000/细胞。 （3）PRL受体：PRL与GH对免疫细胞作用广泛，故其各自受体亦应存在于免疫细胞膜上。人外周血T及B淋巴细胞PRL受体Kd=1.66nM，密度为360/细胞，由E2所致的大鼠淋巴瘤Nb2株细胞的PRL受体Kd为75pM，每个细胞有12000个结合位点。另发现，环孢霉素A能增加淋巴样细胞对125I-PRL的结合。 （4）阿片肽受体：阿片肽受体不同的亚型及非阿片样受体均存在于免疫细胞膜上。人外周血淋巴细胞和血小板可结合3H-纳络酮。非阿片肽受体主要与β-内啡肽（β-endorphn,β-END)的C端相结合，参与调节淋巴细胞对植物血凝素的反应。 （5）SP受体：利用放射受体分析、放射自显影及FACS等技术已证实SP特异性受体分布广泛，如大鼠脾脏富含B细胞的边缘区，小鼠脾脏及肠壁Peyer氏结中的T和B细胞，豚鼠腹腔巨噬细胞等（表10-2）。 表10-2 SP受体在免疫细胞上的颁布及特性
注：在速激肽受体中，SP受体为NK-1型，系G蛋白受体家族成员之一。 （6）其它：CD4+T细胞膜上有与腺苷酸环化酶相偶联的VIP受体。降钙素受体分布于人外周B细胞膜上，提示降钙素不但能调节骨骼生理过程，还可影响免疫功能。同样，LHRH、促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone,CRH）、CGRP、ANP、心房利钠肽（atrial natriuretic polypeptide,ANP）、血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AⅡ）、VIP、SS等受体也见于免疫组织及免疫细胞上。 4.褪黑素受体 目前发现，在鸡、鸭等家禽及鹌鹑的胸腺、脾脏、淋巴结和法氏囊等部位可特异性结合褪黑素。褪黑素具有脂溶性，可穿透胞膜而作用于胞浆及核内受体。 （三）免疫细胞合成的神经肽或激素1.POMC族肽 前阿黑皮素（proopiomelanocortin,POMC）为促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropin,ACTH）的前体分子，也是β-LPH（促脂激素）、α-MSH（黑素细胞刺激素）及β-END的前身。人外周血淋巴细胞及脾细胞在病毒感染及LPS作用下，可分泌ACTH和β-END，与垂体分泌的ACTH和β-END结构一致。小鼠脾脏中部分Mφ及大鼠某些淋巴细胞则稳定生成这些激素，POMc mRNA可表达于Mφ及淋巴细胞中。在PHA刺激下，人外周血细胞中POMc mRNA表达增强。LPS刺激小鼠脾细胞，亦使其胞浆中POMC mRNA增多。小鼠白细胞对不同的刺激反应各异，如以CRF或新城病毒加入培养液中，则白细胞分泌的POMC肽类以ACTH（1-39）和β-END（1-31）为主，而LPS引起白细胞主要生成ACTH（1-25）和β-END（1-16，1-17）。有人将β-END归为细胞因子。 2.TSH 已证明人外周血B细胞在SEA刺激下可分泌TSH。Molt-4是人T细胞性白血病细胞株，能稳定生成TSH，其化学结构与重体中TSH相同。 3.GH及PRL Con A可提高淋巴细胞中GH及PRL的mRNA水平。T及B细胞也可稳定生成GH，其分子量为正常或高分子量。在造血及淋巴组织，IM-9淋巴母细胞系及Jurkat细胞存在有控制GH和PRL表达的转录因子Pit-1/GHF1 ,这些细胞亦含有GH及PRL的分子及mRNA，因此，GH可以旁分泌方式调控淋巴细胞和造血细胞的增殖和分化。GH在这些细胞中的合成及分泌可能主要受局部生长因子及类固醇激素的调控。 4.SP 人嗜酸性粒细胞可合成SP。血吸虫所致的小鼠肝脏肉芽肽中嗜酸性细胞也能合成SP。 5.VIP及SS 在血小板、单个核细胞、肥大细胞及单核细胞中均发现有VIP或SS的免疫阳性物质分布。 6.LHRH 大鼠脾脏及胸腺的淋巴细胞中含LHRH及其mRNA，免疫细胞中mRNA的序列与下丘脑中存在的LHRh mRNA的的序列相同。Con A可刺激LHRH在T淋巴细胞的合成，PHA亦有类似作用。新近发现，人外周血中CD4+及CD8+T细胞可表达LHRH及其mRNA，表达水平受细胞状态的影响。 7.CRH CRH及CRH mRNA存在于大鼠胸腺和脾脏中，且与下丘脑中CRH及其mRNA结构及序列相同。胸腺和脾脏中的CRH含量与下丘脑相比为1.7:1:117。CRh mRNA主要表达于胸腺及脾脏中的淋巴细胞内。这些细胞的CRH分泌不受IL-1的影响，但脂氨化酶抑制剂则可加强CRH的分泌，这些特征与下丘脑CRH的分泌调节不同。人外周血淋巴细胞和中性粒细胞也有CRH分子及其mRNA的表达。在大鼠炎症组织如风湿性关节囊滑巴细胞和中性粒细胞也有CRH分子及其mRNA的表达。在大鼠炎症组织如风湿性关节囊滑膜组织中亦检测出CRH的分布。以上事实提示CRH可以旁分泌或自分泌的方式参与免疫调控。 8.其它 胸腺上皮细胞还可合成精氨酸血管加压素（arginine vasporessia, AVP）及催产素（oxytocin, OT）。GHRH在大鼠白细胞中的合成亦得到证实。 二、激素、神经肽及神经递质对免疫功能的影响激素、神经肽及神经递质等神经内分泌信息分子可借经典内分泌、旁分泌和自分泌途径，影响或调节免疫应答，并能与某些免疫病理过程。 （一）类固醇激素1.糖皮质激素（GC） GC对免疫功能的影响极为广泛。Selye等于1936年首先观察一肾上腺皮质提取物可导致大鼠胸腺萎缩。其后证明GC可通过多种途径影响免疫系统，且此效应存在较大的种属差异，如小鼠、大鼠、仓鼠和兔较为敏感，而豚鼠、猴和人相对不敏感，主要差异表现为后者的淋巴细胞不易被GC作用反致溶。 （1）GC影响胚胎期免疫系统的发育：如小鼠胚胎胸腺在GC作用下，其淋巴细胞表达Thy1.2抗原增加，而高浓度的GC可杀伤小淋巴细胞。胸腺的上皮细胞对GC尤为敏感。GC引起胸腺萎缩的机制涉及细胞程序性死亡或凋零（apoptosis），此作用需要核酸内切酶的参与，在Ca2+及Mg2+激活核酸内切酶，后导致DNA的断裂。GC明显降低胸腺激素的分泌水平，减少胸腺中胸苷激酶（TK）的活性。离体大鼠胸腺细胞接触Gc 4小时后，胞浆中RNA降解速率加快。另外，胸腺细胞不同发育阶段对GC的反应有所差异，如人胚胎胸腺中，胸腺前体细胞对GC的敏感性较成熟细胞为高。 （2）GC影响淋巴细胞的生成和骨髓造血机能：如减少骨髓中成熟B细胞数目，提高髓髓中Mφ及粒细胞的集落形成率。 （3）GC改变细胞的循环和重新分布：小鼠给予GC后，血中单个核细胞及嗜酸性粒细胞减少。GC可降低淋巴细胞自血中进入淋巴结的数量，但促进淋巴细胞空过血管内皮而进入骨髓腔。 （4）GC对淋巴功能的调节作用：①GC可降低PHA引起的T细胞增殖以应，这可能与降低IL-2R表达有关。GC还能减弱T细胞的趋化及游走性，抑制脾脏中的B细胞对LPS及PPD的反应，减少Ig合成细胞的数目，改变PWM诱导的PFC形成率。②在GC作用下Mφ的APC功能受抑制，且IL-1分泌减少。GC也抑制单核细胞转变成Mφ，抑制皮肤Langerhans细胞的功能，削纯收益Mφ的吞噬及细胞内杀伤能力。③调节NK细胞的功能，如小鼠脾细胞培养中NK细胞活性受地塞米松（10-7-10-11M）的抑制。体内药理剂量的GC则减少脾脏中NK细胞数目，但也有相反的报导。 （5）GC对肥大细胞功能的影响：GC抑制Ag所致肞大细胞脱颗粒反应，减少组织胺的释放，减少嗜酸性粒细胞数目，抑制其趋化反应，降低粒细胞的渗出和吞噬活动，并能对抗某些细胞因子维持嗜酸性粒细胞的存活作用。 （6）GC对细胞因子产生及生物活性的影响：GC在风湿性关节炎患者可抑制IL-1引起的IL-6基因表达；减弱LPS诱导的TNF-α产生，增加IL-α、IL-1β及IL-6mRNA的不稳定性，减少IL-2的分泌，与GM-CSF联合应用可提高中性粒细胞对IL-1的结合，与造血生长因子协同诱导骨髓细胞表达IL-1受体GC通过阻抑IL-2R的信号传递。降低免疫细胞对IL-2的反应性。GC受体拮抗剂RV38486能模拟IL-1作用而加强TNT-α的致死及诱生IL-6效应。GC还可对抗IL-1β对胰岛素分泌的抑制效应。 （7）GC对MHC I类及Ⅱ类分子表达的抑制作用：MHC参与T细胞识别粘附及APC功能，MHC表达过低或不表达，可引起严重的免疫缺陷，而表达过高则可纠起血身免疫性疾病。现已证明，GC可抑制小鼠B细胞和巨噬细胞MHc Ⅱ基因I-Aβ的激活。GC的部分免疫抑制效应是由脂皮素（lipocoritin）介导的，脂皮素是由至少6种蛋白质构成的家族，其结构与细胞骨架和胞吐相关蛋白（calpactin）类似。在GC作用下，大鼠腹腔白细胞、人羊膜细胞、人外周血单个核细胞及人支气管肺泡冲洗液中Mφ等的脂皮素生成增加。而摘除肾上腺可减少大鼠几种组织内脂皮肤mRNA及蛋白水平。GC主要影响脂皮素1和2的含量，使胞浆中及与胞膜相关的脂皮素1和2浓度升高。脂皮素具有较强的抗炎和免疫抑制效应，如抑制PAF及类花生酸等的合成，并模拟GC的众多作用。在类风湿性节炎患者，脂皮素1自身抗体的存在GC的反应性缺损有关。 （8）GC对粘附分子表达的调节作用：GC的另一免疫调控机制涉及ELAM及ICAM。GC可抑制血管内皮细胞表达ELAM-1及ICAM-1mRNA和蛋白分子，此作用可被GR拮抗剂RU486所阻断。GC可调节白细胞的循环及定缶滪和游走反应，从而发挥其强大的抗炎和免疫抑制效应。 （9）GC对某些酶合成的调节作用：GC还较强地抑制成纤维细胞合成胶原酶，抑制多种磷脂酶的合成，影响某些金属蛋白酶的表达，促进血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme,ACE）及中性肽链内切酶（neutralendopeptidase,NEP）的生成，ACE和NEP可分别降解缓激肽及速激肽等炎症介质。在哮喘及结肠炎症性疾病时，局部组织的速激肽受体NK1表达增高，并可介导SP的免疫调节及致炎作用。此受体的表达亦受GC的抑制。 （10）GC对MO产生的调节作用：NO作为细胞内及细胞间信息分子也参与免疫反应，如促进炎症组织的血浆外渗。催化NO合成的酶为NO合成酶（NOS），其表达受细胞因子的调控。现已证明GC可阴抑NOS的基因转录，从而减少NO的合成和释放。 目前发现， GC对免疫功能的调控不仅仅是抑制性的，在某些实验条件下，较人氏剂量的GC可增强淋巴细胞的增殖反应。 近年来，对GC的作用机理已有了分子水平的认识。GC结合于无活性GR后，使GSP90及immunophilin等蛋白与GR解离，有活性的GR即可识别糖皮质激素反应元件（GRE）序列，由于GRE位于GC靶基因的启动子区域，故可诱导或阻抑靶基因的表达。GRE的数目及相对于转录起始上点的位置可能决定GC影响转录的程度，GC阻抑某些靶基因转录的机制可能和阻抑性GRE有关，GR与此类GRE结合后，以空间位阻方式抑制其它转录因子的促转录作用。新近发明，GR还可直接作用于某些转录因子，从而发挥鞭抗炎效应，如转因子AP-1（激活蛋白-1）是由Fos蛋白及Jun蛋白组成的二聚体。AP-1促进胶原酶基因的活化。有活性的GR可结合于AP-1从而抑制胶原酶的合成。AP-1还参与T细胞的活化，促进IL-2及IL-2R基因的表达等，GC则通过GR的活化而AP-1的活性以对抗细胞因子的作用。其它转录因子如NF-κB及NF-AT等也受GC的负性调控。此领域的研究将对合理的药物设计及相关的临床实践具有指导意义。 2.龙激素 一般而言，睾酮等雄激不经对免疫功能有抑制性作用。睾酮可减少人泪腺中IgA的产生，这一作用为雄激素所独有。在睾酮的作用下，胸腺的重量和体积均减少。小鼠迟发型皮肤超敏反应及抗体的生成亦受睾酮的抑制，去势可逆转这些变化。睾酮还可降低实验动物对许多细菌、支原体、寄生虫及病毒感染的抵抗力，表现为感染后的致死率及肿瘤发生率明显升高，去势为着能逆转这些改变。 与孕酮及E2相反，睾酮阻抑乳腺上皮细胞表达Ia分子。此外，IM-9系淋巴细胞膜上SP受体（NK1受体）的睾酮的作用下Kd值增大，提示睾酮对SP这一神经源性炎症介质的作用有一定影响。 3.雌激素 雌激素可提高体液免疫力而减低细胞免疫机能。 （1）对体液免疫功能的影响：E2促进子宫分泌IgG，也使子宫内膜上皮细胞的IgA含量增加。C57BL小鼠接受雌激素后，针对SRBC的溶血性抗体滴度上升，面C3H小鼠无此反应，提示该作用存在品系差异。 （2）对细胞免疫功能的影响：雌激素制剂能降低胸腺重量，减少胸腺中淋巴细胞数目，但可增加脾脏的重量及脾细胞数。生理条件下，雌性小鼠的脾细胞数目也较雄鼠为多。在去卵巢的雌性大鼠，E2可引起胸腺萎缩。E2还能强烈地抑制PHA及ConA等高层的大鼠胸腺细胞增殖反应。E2抑制小鼠及人的外周血T淋巴细胞DNA的合成，E2还降低NK细胞的活性，减弱poly I-C及短小棒状杜菌对NK细胞的刺激作用，同时增加小鼠实验性或自发性肿瘤的发生率及转移率，延长同种异体皮肤移植物在小鼠的存活时间。去垂体大鼠给予PRL可恢复免疫功能，而同时切除卵巢后，PRL不足以完全恢复免疫功能，必需合用E2方可秦效。FE尚能提高肥大细胞的数目，刺激肥大细胞的功能。 4.醛固酮 醛固柄借胞膜受体而快速影响人单个核白细胞的Na+交换，从而改变细胞内的高子尝试及细胞体积，其机制可能与IP3的生成有关。 （二）甲状腺激素甲状腺激素对体液免疫和细胞免疫均有促进作用。新生及年轻大鼠去甲状腺后，将引起外周血淋巴细胞数目降低，抗SRBC的抗体反应下降，脾细胞对PHA刺激的增殖反应减弱，这些效应有一定的时间依赖性，即新生大鼠去甲状腺后的上述变化发生于断乳后，而年轻大鼠亦需经40-60日显类似改变。可见，甲状腺对免疫机能有正性调控作用。遗传性免疫缺损的Snell-Bagg小鼠给予生长激素（GH）及T4后可重建其免疫功能。T3可能增加幼龄小鼠胸腺上皮细胞数目，并增大髓质体积。长期给予T4可提高外周血淋巴细胞数量，特别是T细胞数目。在小鼠及人，甲状腺激素均促进淋巴细胞对丝裂原的增殖反应，并有明显的剂量依赖关系。 （三）蛋白质及肽类激素1.GH 人的GH由191个氨基酸残基组成，不同种属的GH结构和活性有较大的差异。GH是腺重体激素中极重要的免疫调节因子。GH受体是红细胞生成素（EPO）受体超家族的一员，GH既可借助受体直接影响免疫细胞的功能，也可由胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor,IGF）的介导而间接作用于免疫细胞，因GH诱导IGF的生成，且IGF-I受体分布于所有外周血单个核细胞膜上。GH可影响免疫系统的各个环节，其中胸腺为其主要的靶器官。 （1）小鼠去垂体后胸腺体积和重量减少，淋巴组织萎缩，DNA合成减少，由抗原诱发的抗体反应减弱，脾脏中NK细胞活性下降。大鼠去垂体后素现为胸腺和淋巴结的增殖反应减弱，脾脏中DNA代谢速率慢，皮肤移植后排斥反应受抑制，难以诱发佐剂性关节炎，且抗体合成锐减。给予GH则可逆转去垂体后的上述变化。 （2）儿单期重体功能低下引起侏儒症，伴有贫血及EPO降低。以GH治疗则促进生长，增加骨髓中淋巴细胞的数目并加速血，尿中EPO含量也增高。 （3）隐生遗传性垂体性侏儒小鼠（Snell-Bagg小鼠）的免疫机能较差，突出表现为胸腺退化早，外周淋巴组织及骨髓中细胞稀少，免疫反应性降低等。以GH及T4联合处理此株小鼠，可防止胸腺萎缩，提高淋巴细胞数目，恢复免疫机能。GH的这一作用可能是由胸腺介导的，因去胸腺后GH促进免疫功能的作用消失，现已发现GH能促进胸腺激素的释放。 （4）衰老时，GH分泌减少，免疫功能降低。结予GH媃中恢复免疫功能，促进胸腺激素的分泌，可速T细胞前体进入胸腺，并处长衰老小鼠的寿命。分泌GH的GH3垂体瘤细胞移植也可增加胸腺体积和胸腺细胞数目。 （5）GH促进正常人T细胞集落的形成，并刺激淋巴细胞的增殖。GH可加强PMA对单个核细胞释放H2O2的刺激效应。GH还可加强单个核细胞的趋化活性，此作用可被SS所拮抗。Mφ在GH刺激下对低密度脂蛋白（LDL）的摄取和降解加速。新近报道证明，重组GH可直接刺激B细胞增殖及分泌Ig。 基于上述事实，有人提出可应用GH治疗骨髓功能衰竭、免疫功能低下以及抗衰老。 2 .PRL PRL存在于所有脊椎动物体内。在低等变温动物，PRL可能主要参与对渗透压、生长、发育和代谢等的调节。而一地哺乳动物及鸟类，PRL与生殖功能密切相关，如刺激哺乳动物乳腺的发育和分泌乳汁，雄性附性器官的生长和分泌，加速雌体的黄体生成及溶解等。在分子结构上，PRL与GH及胎盘催乳素均二盼相似，且PRL与GH的各血特异性受体录属于红细胞生成素受体超家族。同GH相似，PRL也对免疫功能珍有正调节作用。 PRL不仅促进乳腺发育和泌乳，还能提高乳腺中分泌IgA的细胞数目，淋巴细胞游走进入乳腺。母乳中PRL浓度与婴儿血浆IgG及T淋巴细胞数目成正相关，说明母乳喂养是重要的免疫刺激作用。去垂体动物于肾囊下埋植同种异体垂体后，可恢复多种免疫功能，如抗SRBC的抗体形成，对DNCB的接触致每及佐剂性关节炎的发生。已知移植垂体主要分泌大量的PRL，故PRL可能是移植重体恢复免疫力的主要因素，因为单纯给予PRL媃中恢复去垂体动物的免疫机能。反之，向去重体动物注射抗PRL抗血清，则支物发生贫血甚至死亡。抑制PRL分泌的药物也同样抑制动物对DNCB的接触性超敏反应。 PRL的免疫调节作用涉及如下方面：①促进抗体合成；②刺激法氏囊细胞的分裂增殖；③促进胸腺组织的增生，诱导腈胎期胸腺细胞表达Thy-1抗原及T细胞抗原；④与IL-2协同刺激T细胞的克隆增殖，并诱导其表达IL-2R，对克隆的 T细胞L2株系，PRL也与IL-2协同诱导其表达干扰素调节因子（IRF-1），C-myc，ODC（鸟氨酸脱羧酶）、组蛋白及cyclin B等分子，促进T细胞的增殖；⑤刺激大鼠Nb2淋巴瘤的增殖，并抑制Dex引起的DNA断裂，防止及对抗Nb2细胞的Dex作用的凋零；⑥激活Mφ；⑦激活NK细胞，并与IL-2协同诱导LAK活性。 3.ACTH ACTH为39肽，可影响多种免疫细胞。在整体水平，ACTH的效应至少经由二条途径，其一是刺激GC的分泌而间接引起免疫抑制，其二是借助其在免疫细胞膜上的特异受体而直接影响免疫功能。ACTH纯制剂引起胸腺萎缩及脾萎缩，伴有淋巴细胞数目减少，而去肾上腺后此效应仍然存在。 （1）ACTH对B细胞功能的调节：ACTH在体外可抑制T细胞依赖性抗原（如SRBC）及非信号依赖性抗原（如DNP-Ficoll）的抗体反应，减少PFC数目。此作用具有明显的ACTH分子结构特异性，如ACTH（1-39）为抑制性的，而ACTH（1-24）无效。ACTH还可与IL-2或DCGF协同刺激正常的B细胞生长和分化。对BCL1细胞系而言，ACTH可能以自分泌方式促进其增殖。 （2）ACTH对T细胞功能的调节：ACTH抑制T细胞产生IFN-γ，并调节IL-2的生成。新近发现，Jurkat细胞膜上CD3分子的γ链磷酸化过程也受ACTH的负性调控。ACTH能增强混合淋巴细胞反应（MLR）中的细胞毒作用。此外，ACTH能完全阴止IFN诱导Mφ的杀伤肿瘤活性，并抑制腹腔Mφ的MHCⅡ类分子表达。 4.β-END β-END与ACTH来源于共同的前体POMC，由于β-END既能自重体释放，也可在免疫细胞中合成，且其受体广布于多种免疫细胞，故β-END具有广泛的免疫调节作用。 （1）β-END对T细胞的影响：β-END可促进T细胞的增殖反应，但也有相反报道。β-END还能抑制T细胞表达IL-2R，抑制人外周血T细胞（HPBTL）的玫瑰花环形成率，改变T细胞膜上CD3原的表达，影响PHA引起CD3γ链的磷酸化以及干扰CD3-TCR复合物的内化过程。 （2）β-END对其它免疫细胞的影响：β-END以剂量依赖方式促进NK细胞的细胞毒作，并可活化Mφ促进其吞噬和趋化活性，并可调节MHC Ⅱ类分子的表达。 除β-END外，α-END，γ-END强啡肽（dynorphin），M-ENK及L-ENK等阿片肽类均可借助各种阿片样受体调节免疫细胞的功能。 5.CRH 作为41肽的下丘脑激素，CRH至少经由二条途径影响免疫机能：CRH可单独或与AVP协同刺激ACTH的释放而激动GC的分泌，后二者均具有广泛的免疫抑制效应；CRH借助免疫细胞膜上的受体而直接影响免疫细胞。鉴于CRH可由胸腺及脾脏等免疫器官合成，故CRH可能具有重要的生理性免疫调节作用。CRH抑制人外周血单个核细胞分泌IL-1β及IL-6，CRH可能首先抑制IL-1β的生成，引起IL-6继发性分泌减少。妊娠时CRH及GC的血浆中浓度均升高，故可能抑制母体对胎我的免疫反应。 也有文献报道了CRH的免疫增强作用，CRH可刺激人外周血单个核细胞分泌IL-6，抑制IFN-γ的分泌，但不影响此类细胞的增殖及IL-1β的分泌。有报道nM水平的CRH能刺激人外周血单个核细胞分泌IL-2及IL-1，增强LPS及PHA分别对IL-1及IL-2的促分泌反应，刺激β-END的分泌。CRH亦能促进淋巴细胞的增殖，IL-2R（Tac）的表达水平，并可调节NK细胞介导的杀伤细胞作用。 6.LHRH 胸有少脾脏不仅含有CRH及其mRNA，也有CRH的受体表达，且此类受体直接分布于大鼠及小鼠的淋巴细胞上。目前认为，胸腺可能是衰老的时钏。老龄大鼠胸腺重量呈进行性减轻，同时伴有CRH受体数目的减少，而给予CRH强效类似物（LHRHA）可逆转这些改变，并在单用或合用ConA时促进胸腺细胞的增殖反应，刺激IL-2R的表达。LHRH-A主要影响CD4+或CD8+T细胞亚群。雄鼠去势也可引起类似变化，如再给予LHRH-A则呈协同作用。LHRH在体内或体外均具有促进免疫功能的作用。 7.SP 在从多神经肽中，SP的免疫调节效应研究最为广泛和深入。SP可影响所有的免疫细胞。 （1）SP对人外周血淋巴细胞的作用：SP有剂量信赖性的促进淋巴细胞增殖效应，并加强ConA及PHA的刺激反应，SP受体拮抗剂可抑制此反应。因此SP可能是T细胞的丝裂原或辅助丝裂原。SP还可刺激小鼠脾淋巴细胞、肠壁Peyer氏结及肠系膜淋巴结淋巴细胞的增殖。SP及其N端片断SP1-4可防止大鼠应激所致的胸腺萎缩，在对镍过敏的个体，SP加强硫酸镍的促T淋巴细胞增殖效应。另有发现，SP不依赖受体介导亦能升高人T细胞内Ca2+浓度。 （2）SP对B细胞的作用：SP促进B细胞分泌Ig的报道较为一致。SP刺激体外培养小鼠Peyer氏结、肠系膜淋巴结及脾脏来源的B细胞IgA的合成分别增加约300%、50%及70%。体内给予SP1-7日后，上述三种组织的淋巴细胞在培养时IgA及IgM的合成明显增加，此作用为生理性的，因所用SP剂量在生理波动范围内。SP对IgA合成的影响最明显，提示SP参与调节憉部免疫。 （3）SP对单核-巨噬细胞的作用：SP既能促进其吞噬和趋化游走活性，又可刺激其的氨化爆发反应（oxidative burst），促进多种介质的释放，且所需DP尝试较低。如小鼠腹腔Mφ及人外周单核细胞的SP及SP1-4作用下吞噬功能增强，SP刺激豚腹腔Mφ的有氧呼吸，加强花生四烯酸的代谢，生成和放出O2-、H202、TXB2、PGE、6酮PGF1α、LTC4及溶酶体酶ADGase（β-D-2-乙酰氨-2-脱氧葡萄糖苷酸酶）等，SP促进人外周血单核细胞释放IL-1、IL-6及TNF-α，促进IFN-γ的合成与分泌，诱导小鼠Mφ细胞系P388D1细胞释放IL-1，SP可还与M-CSF协同刺激小鼠骨髓单核-巨噬母细胞系的增殖反应。通过以上作用SP间接地调节Mφ与T细胞间的识别、抗原加工及提呈等过程。 （4）SP对中性粒细胞及嗜酸性粒细胞作用：SP在生理浓度即可刺激人多形核白细胞的趋化运动，明显增强C5a 所致的中性粒细胞趋化、游走运动及吞噬杀菌活性。SP还能促进中性粒细胞粘附于支气管上皮细胞，故可能参与呼吸道的病理过程。此外，SP可通过肥大细胞而促进粒细胞的浸润。SP对嗜酸性粒细胞的影响不甚明了，但SP同样由肥大细胞脱颗粒而吸引嗜酸性粒细胞的渗出和游走，缺乏肥大细胞的WBB6F2-W/Wγ及WCB6F2-SL/SL2系小鼠无此反应，而当这类小刀竕别移植同种骨髓细胞或局部注射小鼠肥大细胞后，皮下给予SP即可引起该部位的嗜酸性粒细胞的渗出反应。 （5）SP对肥大细胞的作用：在人及多种实验动物均证明了SP刺激肥大细胞释放组织胺的效应。SP不促进5-HT自大鼠肥在细胞的分泌。SP诱发组胺及5-HT释放反应十分迅速，30秒内释放量可达最大值的90%，并依赖于糖酵解和氧化磷酸化过程。SP的这一作用是由G蛋白介导的，不需要胞外Ca2+的存在，也不引起IP3及DAG的含量变化，且IgE诱发的组胺释放与SP的效应间无交叉脱敏现象。肥大细胞能表达及分泌许多细胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-3、IL-4、IL-6和GM-CSF等，SP则选择性地促进肥大细胞系CFTL12表达TNF-αmRNA及释放TNT-α。上述作用表明SP对肥大细胞的影响与过敏疾病的发生和发展有密切的联系。 （6）SP对其他细胞的作用：SP促进成纤维细胞、滑膜细胞等结缔组织细胞的增生，并协同IL-1的致成纤维细胞增殖活性，并可刺激其释放胶原酶及PGE2。险些，SP诱发肥大细胞分泌组胺，从而引起血管扩张、血浆外涌及炎性细胞浸润，导致局部充血水肿。在溃疡性结肠炎、十二指肠溃疡、类风湿性关节炎及佐剂引起的实验性关节炎等病变部位，SP含量明显升高，胸膜腔炎性渗出液中及家兔内毒素休克时血中SP浓度也上升，这些事实均提示SP作为一种炎性介质参与重要的免疫病理过程。 8.血管紧张素Ⅱ（AⅡ） 对AⅡ的免疫调节效应了解不多。已证明AⅡ刺激人外周血单核细胞氧化爆发反应，增强其胞内伤能力，但不影响其化学趋性，低浓度AⅡ（10-9M）的作用由对百日咳毒素（PTX）敏感的G蛋白介导，引起胞浆中Ca2+浓度上升；而高浓度的AⅡ（Ca-6M）引起Ca2+内流加速，PLA2活性增强，刺激花生四烯酸的代谢及促进PKC的移位。 9.SS SS可使大鼠灌流肝脏Mφ的胞饮活动增强，并以温度及Ca2+依赖方式刺激大鼠腹腔肥大细胞释放组胺。SS还能对抗VIP引起的大鼠淋巴细胞中腺苷酸环化酶活性增加。 10.FSH（卵泡刺激素follicle-stimulatinghormone）及LH（黄体生成素，luteinizing hormone）胸腺外皮质层有LH免疫阳性细胞的分布，而在其内层皮质和髓质有FSH免疫阳性细胞的分布，提示LH和/或FSH可能参与胸腺细胞的发育和功能。 11.胰岛素 在小鼠，胰岛素可改变ConA引起的淋巴细胞增殖反应，与LPS联合应用可增加抗体形成细胞数目，胰岛素在不改变血糖浓度剂量时能加强小鼠过敏性休克的发生，并抑制角叉菜胶所致的足垫的肿胀。在人体，胰岛素可促进MLR中的DNA合成，抑制ADCC功能。生理尝试的胰岛素即可加强单核细胞的纤溶性，促进其对静止颗粒的吞噬，并提高多形核白细胞的趋化活性。 （四）经典神经递质1.儿茶本分胺 从支配淋巴器官的神经末梢释放的去甲肾上腺素（NE）及肾上腺髓质释放的肾上腺素（Adr）和NE，经由α及β受体影响各种免疫细胞及免疫功能。儿茶酚胺的作用复杂多样，报道不尽相同。异丙肾上腺素可引起小鼠胚胎胸腺细胞表达Thy-1抗原。Adr可降低人T淋巴细胞对丝裂原刺激的增殖反应，降低体液免疫应答，导致抗体合成减少及I型超敏反应受抑制。对吞噬细胞影响的研究结果不一致，如Adr和NE在生理浓度时抑制Mφ分泌IL-1，而另有报道称α2受体兴奋促进Mφ释放TNF。Adr和NE抑制吞噬细胞的趋化游走及吞噬活性。儿茶酚胺还降低移植排斥反应，改善GVHR。新近发现，儿茶本分胺还可作用于脑血管内皮细胞，促进MHc I及类Ⅱ类分子表达，但NE季节低人星形胶质细胞瘤MHCⅡ类分子的表达。 2.ACh 胆碱能药物如氨甲酰胆碱（carbachol）可升高人外周血T细胞的E花环形成率，此反应可被阿托品所阻断，说明有M受体的参与。Ach还经由M受体提高大鼠T淋巴细胞的细胞毒作用，促进PHA所致的淋巴细胞转化和蛋白质合成。在离体人肺组织，ACh刺激组胺的释放，此效应亦受阿托品的拮抗。低剂量的ACh直接刺激肥大细胞释放组胺。ACh参与肠敏反应的发生，如牛乳中含β-乳球蛋白，可引起对牛乳的过敏反应。β-乳球蛋白能诱发迷走末梢释放ACh，可为肠道内源性免疫介质。 3.5-HT 5-HT即可作为神经递质，亦可由血小板及肥大细胞释放。5-HT能解除T细胞增殖的抑制因素，影响NK细胞活性，抑制Mφ表达Ia分子。 4.褪黑素 松果体与免疫功能与有密切的联系。以药物阻断松果体的功能、摘除松果体或动物连续光照等措施，均显著减少初次抗体合成反应及抑制混合淋巴细胞反应。而经予褪黑素可逆转这些变化。褪黑素还可促进小鼠脾细胞生成IFN-γ。 三、应激对免疫系统的影响（一）经典的应激概念 各种伤害性刺激引起的一系列非特异的定型反应均可称为应激，表现为下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴系（HPa axis）及交感神经-肾上腺髓质系统的兴奋，并伴有众多组织和器官的功能变化。应激不仅取决于外界环境因素的变动，还肥个体心理因素的影响。 构成应激性刺激的内外环境因素，可分为躯体性为主的、以心理性为主的及混合型三类（表10-3）。 表10-3 应激时血浆中激素水平的变化趋势
注：部分引自徐仁宝（1991） （二）应激对免疫系统的影响 十余年来，应激对免疫系统的影响倍受重视。动物实验及人体观察证实，应激对免疫的影响主要是抑制性。 （1）以电击作为痛性应激刺激，可降低大鼠淋巴细胞对PHA的增殖反应，这一作用有明显的组织差异，如脾脏淋巴细胞较易对电击刺激发生适应。电击还可减弱脾脏中NK细胞活性，抑制Mφ生成H2O2。这些改变主要是由阿片样受体介导的。 （2）以2-脱氨葡萄糖（2DG）抑制细胞对葡萄糖的氧化和利用作为代谢性激模型，也获得类似结果。此应激反应可减少实验性自身免疫性疾病的发生率及其严重程度。 （3）实验动物的饲养条件，特别是每笼饲养动物只数等因素亦明显影响机体的免疫力，如使T细胞依赖性抗体生成减少，T细胞转化率降低。此种影响有种属差异和性别差异，所产生的影响为一过性，的主要影响Th细胞，IL-2的生成，且不依赖于肾上腺的的存在与完整。 （4）应激降低小鼠对HSV感染的免疫力，减少脾脏中细胞毒性淋巴细胞数目，增加小鼠实验性肿瘤的的转移率。 （5）人类外科手朴作为一种典型的应激刺激，可导致血浆中激素和细胞因子浓度的变化，如GH、T4及IL-2等降低，而GC及IL-6升高，这些变化可被PG合成阻断剂消炎痛所阻断，淋巴细胞对PHA的反应降低。儿童脑损伤后，血中淋巴细胞减少，以Th及Ts的减少为最明显，同时白细胞的吞噬能力下降，IgM降低而IgA含量上升。机体缺氧后，首先引起外周血淋巴细胞增多，CD16+细胞增加，NK细胞活性及受刺激后的活性均上升，随后伴有细胞数目的减少。 （6）心理因素对人免疫功能的影响较为显著。如观看外科手术电影构成被动应激，可降低淋巴细胞对ConA的反应，减弱B细胞对PWM刺激的增殖反应，但以进行紧张心算作为主动应激时，仅表现出淋巴细胞对ConA所致的增殖反应下降。孤独感强或易激惹等个性心理特征能明显影响分裂原对淋巴细胞的促增殖反应，同时IL-2R表达水平下降。考试压力及婚姻不和等情感性应激刺激常伴有血中抗HSV、抗EBV或抗巨细胞病毒的抗体滴度上升，CD4+细胞及NK细胞的百分比率及活性也相应降低，提示应激可能降低免疫力，使体内潜伏病毒激活。另外，精神疾患伴有免疫功能失调亦是公认的。 （7）心理性应激与许多人类疾病的发生和发展关系密切。如在回顾性或前瞻仰性调查研究中发现，儿童型糖尿病、Crohn's病、类风湿性关节炎、眼葡萄膜炎、Graves病及上呼吸道感染等疾病与各种心理应激事件有不同程度的关联。这些心理应激事件中，突出的有亲人去世、离婚和失业等生活变故。心理性应激也可能提高肿瘤发生率和转移率。 对应激的可控制或预见性能有效地改善或不出现应激反应。短期应激刺激呈现免疫抑制，而较长期应激则常引起免疫增强。如以声音为应激条件时，小鼠NK细胞活性、淋巴细胞对PHA等的增殖反应即是如此。温和急性的应激训练，可提高淋巴细胞转化水平。 （三）应激影响免疫功能的机理 各种应激引起免疫功能改变的机理较为复杂，举例如下。 （1）CRG-ACTH-GC轴系统的激活。 （2）交感-肾上腺髓质系统的激活。 （3）阿片肽类的参与如，β-END、M-ENK、L-ENK、Dynorphin等。 （4）GH、PRL、α-MSH分泌增加，LH、FSH、TSH（冷刺激除外）等分泌减少，α-MSH可对抗细胞因子激活HPA轴系的作用。 （5）IL-1、IL-6等的释放。 （6）垂体前叶生成的suppressin(暂译抑制素)，为63kDa的蛋白质，具有较强的免疫抑制效应，由ACTH、GH及PRL等刺激细胞生成，故可推测其为应激性激素，参与对免疫功能的抑制性调控。 （7）应激时血清中出现多种免疫抑制因子。如手术、烧伤、失血等均刺激机体生成多种血清免疫抑制因子，可抑制淋巴细胞生成IL-2与GC及PGE2等无关。非创作性应激也可引起血清中出现一种免疫抑制因子，其性质为耐热的6kDa的多肽，可抑制正常小鼠淋巴结淋巴细胞的增殖，该因子的生成需中枢神经系统的参与，但不涉及肾上腺素及β-END。 由于应激时众多神经内分泌功能变化，可以多重途径和水平改变机体的免疫力，特别是近年血清免疫抑制因子及腺垂体的suppressin的发现，将有助于阐明应激时神经免疫内分泌相互作用的变化规律及生理或病理意义。如应激时的免疫抑制可保护机体免受更严重的损伤，但另一方面却降低机体对病原体的抵抗力和免疫力，容易引起感染或肿瘤的发生。 四、神经系统定位损毁对免疫功能的影响（一）中枢神经结构损毁的效应 早期有关中枢神经系统影响免疫的工作主要采用于核团及束路损毁技术，如电解损毁、手术切割或化学损毁等方法。在1958年即观察到下丘脑结节部的破环可改变过敏等免疫反应的发生和发展。以后研究进一步发现，中枢神经系统中许多部位损伤后均可引起免疫机能变化，如下丘脑内许多核团损毁，常引起抑制效应，提示这些区域为免疫反应增强区。损毁下丘脑前区后，脾细胞及胸腺细胞的数目减少，抗原及丝裂原刺激所致的淋巴细胞增殖反应减弱，不易发生实验性变态反应性脑炎。小鼠下丘脑腹内侧部、背内侧部及弓状核的破坏导致NK细胞活性降低。啮齿动物的结节漏斗区损伤可促进肿瘤生长。在边缘系统，核团损毁的结果多为免疫增强效应，如乳头体、海马列及杏仁核的破环均表现为提高淋巴细胞的增殖水平，海马破坏还增加胸腺细胞数目。人大脑皮层受损后的免疫机能变化似有某些特点，即左侧皮层损伤伴有脾细胞数目降低，淋巴细胞增殖反应减弱，NK细胞活性下降，但右侧皮层受损则无上述改变，提示大脑皮层在免疫机能调控上的分工及侧化。临床观察说明，左利者易患免疫性疾病也支持上述实验结果。由于单侧皮层损伤后的免疫变化于术后3周消退，这提示可能有某种代偿性机制的存在。鸡胚脑部分切除或损毁可引起胸腺上皮细胞的减少，提示在胚膙发育期，神经系统与免疫系统间即有功能的联系。 以上工作也存在一些特解难题。其一，从方法学角度考虑，中枢结构损毁难以做到高度局限精确，常殃及许多结构和通路，故引起的免疫状态改变很难认为是部位或区域特异的。其二，这些效应的发生途径及机制绝大多数尚不清楚，仅少数资料表明：中脑导水管及颖核损毁后的免疫增强效应系由副交感神经对胸腺的直接支配所介导的；中枢损毁效应不涉及GC，但与重体激素有关。 （二）外周神经损毁的效应 脾神经切除后，小鼠对SRBC刺激的抗体反应增强，新生及成年动物整体给于6-羟多巴（6-OH-OA）可选择性破坏外周交感神经，结果使T细胞非依赖性抗原刺激引起的免疫应答增强。 切除免疫动物单侧的第二颈交感神经节能加强同侧引流区淋巴结的PFC数目，用α-甲基酷氨酸以抑制肾上腺髓质激素的合成则可进一步加强此反应，说明交感神经去甲肾上腺素能系统对免疫的紧张性抑制效应。外周交感神经的免疫调节作用亦存在种属差异，例如小鼠对交感神经损毁所引起免疫变化较大鼠更明显。 五、条件反射对免疫功能的影响（一）免疫性条件反射的研究概观 俄国学者的早期研究工作已发现可针对免疫应答建立起经典式条件反射。至70年代，采用以免疫抑制药物环磷酰胺为非条件性刺激（unconditionedstimulus, US），以饲饮糖精水的味觉刺激作为条件刺激（conditioned stimulus,CS)，同时给大鼠上述两种刺激，经过一段时间后（3日），再单独给予CS，可引起明显的免疫抑制，表明为T细胞依赖性抗体（抗SRBC）合成减少，而对照组均无此反应，说明已建立起能改变免疫应答的行为式条件反射。以后的研究表明，同样可建立起对细胞免疫的条件反射，并可用以延长患自身免疫性疾病（红班狼疮）小鼠的寿命。另外，条件反射也可导致免疫增强效应，如提高NK细胞活性等。表10-4归纳了行为式条件反射引起的免疫应答改变。 表10-4 行为式条件反射引起的免疫效应变化
引自：Grossmann,Hervberman和Livnat（1992） （二）免疫性条件反射的发生机理假说 条件刺激引起免疫功能改变的机制尚不清楚，GC浓度上升并不能完全解释条件反射导致的免疫抑制效应，因为以US刺激海豹发GC分泌时并不改变免疫应答。目前有两种学说解释条件反射的免疫调节机理。 1.脑内关联性学习模式（associative brain learning paradigm) 该学说认为US引起的免疫信息和CS信息作为两个相关信号，可激活两种神经通路，并且在两个中枢神经环路间建立和强化相关的联系（结构的功能性的）。嗣后单独给予CS时，这两个环路均被激活，由此引发针对免疫系统的选择性信号，即对免疫应答产生调节作用，以图10-3表示如下。
图1-3 脑内关联性学习过程模式 根据Grossmann,Heberman和Livnat等（1992）修改 注：US:非条件刺激 CS：条件刺激 IR：免疫应答 2.免疫系统内部的关联性学习模式 （associative learning within the immunesystem） 其核心内容是将CS的关联性学习过程定位于免疫系统内部。当抗原或药物刺激淋巴细胞时，某些淋巴细胞对由此生成的辅助信号的敏感性增强，同时中枢神经系统对条件刺激发生反应，引起外周激素或递质的释放增多。这样，激活的淋巴细胞可同时对两套信号发生反应，并有定型化免疫应答的记忆功能。当单独用CS刺激，CS引起相应的神经源性输出信号，产生对这些免疫识记细胞的重复刺激信息，导致此类细胞激活，引发定型化免疫应答。如同时给予CS和US，则免疫应答较单独给予CS时更为明显。条件反射对免疫功能调节的实质是同时激活的淋巴细胞和辅助细胞获得对CS和US双重信号发生识记和定型反应的能力，以图10-4表示。 （三）免疫性条件反射发生途径实验分析 目前，许多证据支持前述第一假说，如以樟脑气味为CS，以Poly I-C为US，在小鼠建立起条件反射，结果引起脾脏中NK细胞活性增高。以后单用CS亦可观察到NK细胞的活性上升。进一步分析了这一条件反射的发生机制及途径，取得下述认识。 （1）由于Poly I-C能模拟病毒感染而明显促进IFN-β的分泌，因此单用IFN-β可取代Poly I-C成为US。
图10-4 免疫系统内的关联性学习模式 注：CS：条件刺激 US：非条件刺激 IS：免疫信号 NS：神经系号 IR：免反应答 （2）为探讨IFN-β是如何参与反射建立的，向枕大孔池注射100U的IFN-β也引起脾脏中NK细胞活性上升，而同剂量的IFN-β静注无效；将IFN-β抗体注入枕大孔池，可阻断条件反射的建立，但不影响US引起的反应。 （3）US以剂量依赖性方式影响免疫功能，如PolyI-C 10μg/小鼠能增加脾脏的NK细胞活性，但所生成的IFN-β少，不足以建立条件反应。PolyI-c 20μg/小鼠足以升高脾脏中IFN-β、IFN-α及其mRNA。以IFN-β注入体内作为US时，其剂量需达10000U方有效，而向枕大孔池中注入100U的IFN-β即可生效，因此以PolyI-C为US的中介信号为IFN-β，此信号可上传到脑内。 （4）CS为嗅觉刺激，US为给予免疫增强剂OolyI-C，此二种信号整合的部位可能在下丘脑。已发现条件反射的建立受多种因素的影响：预先给予纳屈酮阻断阿片肽的效应也阻断条件反应的出现，但用不透过血脑屏障的阿片受体阻断剂QNTX则无效，提示CS引起NK细胞活性上升的条件反射可能需阿片肽的参与，且可能作用于中枢神经部位。 （5）以药物耗竭中枢儿茶酚胺，可防止条件反应的发生，提示中枢内儿茶酚胺参与条件反射的建立和再现。 上述结果说明，条件反射的建立涉及两种记忆，其一为存贮于嗅觉系统中的CS记忆，其二为CS和US关联记忆，存贮于感觉系统以外的中枢部位，有可能是下丘脑。这与第一个学说相吻合。 第四节 免疫系统对神经内分泌系统的调控神经免疫内分泌学中另一重要领域地免疫对神经内分泌机能的影响。目前这方面的研究进展较快，突出反映在：（1）免疫应答的发生和发展可影响中枢及外周神经系统功能活动及经典激素的分泌；（2）神经内分泌组织及细胞有多种免疫因子的受体表达；（3）免疫因子如白细胞介素可在神经内分泌组织中稳定合成或诱发产生；（4）免疫因子借助受体发挥其对神经内分泌系统的广泛影响。 一、免疫应答过程中神经及内分泌变化（一）体液免疫应答必变外周淋巴器官中NE的含量 体液免疫应答的主要器官是脾脏和淋巴结。以T细胞信赖性抗原SRBC免疫3-4日后大鼠脾脏中NE含量显着降低，其降低程度和持续时间与免疫应答的强度成反比，且脾脏中NE代谢更新率也减低。以SRBCA或福氏完全佐剂等皮下免疫动物，则引起注射区域的淋巴结中NE含量减少。这些观察说明，抗原诱发抗体生成反应的同时伴有支配脾脏及淋巴结的交感神经活动改变。不仅如此，脾脏交感神经的基础活动亦受免疫调控。如无菌饲养大鼠和无特定病菌大鼠相比，后者免疫活动基础水平高，其胸腺、脾脏及淋巴结中NE含量则较低。已知NE及Adr等肾上腺素能物质对免疫功能的影响主要是抑制性的，因此在体液免疫过程中淋巴器官内NE水平降低，提示可能其合成减少，即交感神经活动减少，从而解除其对淋巴细胞的紧张性抑制作用，或因免疫应答过程中可能促进了NE自神经末梢的释放（不伴有相应的合成增加），以局部负反馈的方式由NE节制免疫应答的程度及范围。 （二）体液免疫过程对中枢神经系统的影响 在抗原刺激相机体后，下丘脑腹内侧核神经元的放电频率明显增加，其增加程度与免疫应答的强度及不同阶段有关。对抗原刺激不发生免疫应答的大鼠则无此现象。视前区及室旁核神经元亦有类似现象。说明中枢神经系统可感受机体内免疫功能状态，并据此向免疫系统发出调控信号。 免疫高应答动物接受抗原刺激数日后，发现下丘脑内NE含量下降，代谢更新率也明显降低，在PFC达高峰时，NE含量及代谢率的降低最为明显。用ConA刺激的脾细胞上清液中也含有可降低脑内NE含量及代谢率的活性物质（可能为IL-1）。 （三）体液免疫过程伴有血中神经内分泌激素水平改变 抗原免疫动物血浆中GC含量上升，且升高的程度与免疫应答的强度相关联。并发现体液免疫过程中GC浓度变化与活化淋巴细胞分泌的活性物质有关，该物质称糖皮质激素诱导因子（glucocorticoid inducing factor,GIF）,通过下丘脑促进CRH的释放从而激动HPA轴。除哺乳动物外，鸟类受抗原刺激后也有GIF生成，提示GIF在种系遗传上的保守性。经分析，鸡的GIF为16-18kDa的碱性蛋白质，并证明其为IL-1β。由于GIF激活HPA轴后，HPA轴中的ACTH及GC均有强大的免疫抑制效应，故可反馈性地调节体液免疫应答的强度及时程。这一现象可能与“抗原竞争”有关，即第一种抗原刺激引发的反应，伴有HPA的激活，而激活的HPA轴将抑制机体免疫系统对后继抗原刺激的反应。 肥胖种小鸡是自发性自身免疫性甲状腺炎的动物模型，这种小鸡存在神经免疫内分泌改变，即以抗原刺激后，血中GC不升高，可能由于这种动物HPA轴系中有功能缺陷，对GIF反应性降低，并发现这一缺陷受自体显性基因控制且与肥胖株特的内源性禽类病毒（eV22）有遗传联系。由于此种动物免疫（GIF）→神经内分泌（HPA）反馈通路的受阻，因此对外源或内源性抗原的免疫应答增强。此种小鸡在生后注射皮质醇可防止以后出现自发性自身免疫性甲状腺炎，表明免疫应答发生过程中GC的升高对机体内环境的稳定和正常以及对机体的保护均具有重要的生理意义。 以上事实表明，免疫系统可做为中枢神经系统的感受器官，感知机体内环境的化学性和生物性动态变化，神经内分泌系统对此作为精确的调控，保障机体的内环境的稳定和生理活动的正常进行。 二、细胞因子对神经内分泌系统的影响细胞因子作为免疫递质可影响神经内分泌的各项机能，其作用的生物学基础有以下几方面：（1）循环血中可检测到IL-1、IL-6、TNF、IL-2等细胞因子，且在一定条件下浓度有较大波动；（2）神经细胞及神经内分泌细胞可稳定或受诱导而合成IL-1、IIL-2、IL-6、LIF、TNF-α、TGF-β、IFN-α、IFN-β、IFN-γ等细胞因子；（3）神经细胞及神经内分泌细胞膜上有细胞因子的特异性受体分布；（4）脑内一些区域如终纹血管器（OVLT）、最后区、脉络丛及正中隆起等处缺乏血脑屏障，为循环血中的细胞因子影响中枢神经系统提供了直接途径，且在生后早期或某些病理条件下，血脑屏障发育末完善或通透性增加时细胞因子也可到达中枢部位；（5）由于淋巴器官具有神经支配，故由免疫细胞生成的细胞因子也可能作用于支配淋巴器官的内脏感觉性神经末梢，从而发挥其调节神经内分泌功能的效应，如IL-1、IL-2等可不同程度地影响神经元的放电活动。 （一）IL-11.神经内分泌细胞中IL-1的合成 在星形胶质细胞、小胶质细胞、神经元及胶质瘤细胞中均可检测到IL-1β及其mRNA的存在。垂体前叶TSH细胞、肾上腺髓质嗜铬细胞中分别含有IL-1β及IL-1α的mRNA。IL-1在中枢神经系统中的表达受发育、损伤、去神经传入等因素的影响。因此，有人认为IL-1可能作为神经递质而介电动神经元之间、神经元与胶质细胞之间、胶质细胞与胶质细胞或免疫细胞间的信息传递过程。 2.IL-1受体（IL-1R）在神经及内分泌细胞中的分布 海马列的颗粒细胞和锥体细胞层、脉络膜丛、嗅球、皮层及小脑神经元均有高密度的IL-1R分布，而下丘脑外密度较低，IL-1r mRNA的表达也见于海马神经元、脑桥和脊髓的中缝核系统及齿状回的颗粒细胞。但嗅球、大脑皮层及下丘脑未见IL-1r mRNA的表达，因此有人认为IL-1R主要由含5-HT的中缝核神经元合成，经中缝核的投射纤维借轴浆运输至上述脑区。交感神经节也有IL-1r mRNA的表达。垂体前叶细胞及AtT20小鼠垂体瘤细胞有IL-1R的分布，同样，睾丸的Leydig细胞及附睾细胞亦存在IL-1R。新近发现在卵泡破裂前，IL-1r mRNA以高水平表达于卵巢的初级及次级卵母细胞和颗粒细胞中。胰岛及β细胞也为IL-1R免疫阳性。尚未发现肾上腺皮质及甲状腺细胞有IL-1R的表达。 3.IL-1对神经及内分泌系统的影响 （1）神经系统：IL-1对神经系统的影响是多方面的，仅举例于下。 ①IL-1在许多中枢部位如征髓、中脑网状结构、脑干及外侧下丘脑引起发热反应，此作用极为明显，表现为短暂而迅速发作的双峰热。由于IL-1生效需一潜伏期，且抑制前列腺素合成的药物亦阻止IL-1的作用，故IL-1的发热效应可能由类花生酸产物及β-END所介导。 ②IL-1促进家兔、大鼠和猫非快动眼睡眠（non-rapideye movement sleep,NREMS）,但不影响快动眼睡眠相（rapid eye movement sleep,REmS）。当人处于NREMS时，血浆IL-1达高峰。猫CSF中IL-1水平也与睡眠时相相关。IL-1β分子中208-240肽段对家兔有致热及催眠作用，但此肽段不能影响胸腺细胞的增殖，提示IL-1可能以活性代谢片段形式调节睡眠。蓝斑内注射IL-1促睡眠作用6倍于IL-2及IL-3的效应。 ③中枢注入IL-1可抑制摄食行为，抑制胃排空和胃酸及胃蛋白的分泌，并具有较广泛的镇痛效应。 ④IL-1具有较强的促进星形胶质细胞及小胶质细胞的增殖效应，并促进胶质细胞合成TGF-β1、M-CSF、IL-6、IL-8、MCAF和PGE2，增加脑啡肽原mRNA的表达，降低胶质细胞SP受体的表达。 ⑤IL-1能诱发视上核神经元放电，此效应涉及PG的合成及GABA能抑制性中间神经元。但也有报道IL-1β减弱下丘脑内葡萄糖敏感神经元的电话动，并引起大鼠海马列锥体细胞元的突触抑制，垕得可能与SS在IL-1β作用下分泌增加有关。IL-1的电生理效应似可引发VAP及OT的释放。 ⑥IL-1增加GABA受体功能，可促进Cl-的运转，增加通透性。IL-1作用于神经元，诱发外向慢电流，伴有钠电导导下降。IL-1的电生理效应似可引发AVP及OT的释放。 ⑦IL-1对各种中枢神经递质的合成及代谢有明显的影响，如降低下丘脑内NE的含量，提高其代谢产物MHPG的浓度，增加5-HT的代谢产物5-HIAA（5羟吲哚乙酸）在脑脊液及海马中的含量。 ⑧IL-1可激活CRH神经元，促进CRH基因的表达，此作用系由PG介导的。IL-1还抑制下丘脑分泌LHRH，并影响GHRH和TRH等的分泌。 ⑨脑室内给予IL-1或人为促进脑内IL-1的合成可引起明显的外周免疫抑制效应，如NK活性降低、淋巴细胞对丝裂原刺激反应降低、IL-2分泌减少等。此效应系由CRH及交感神经系统介导的，由此亦形成神经内分泌免疫调节环路。 ⑩在外周神经系统，IL-1增加交感神经节中SP的合成，促进雪旺氏细胞的增殖及LIF的mRNA表达。IL-1还提高胆碱乙酰化酶（choline acetyltransferase,ChAT）的活性而促进ACh的合成，诱导神经生长因子（nervegrowth factor,NGF）mRNA的生成。 （2）内分泌系统：IL-1对垂体前叶、肾上腺皮质和髓质、性腺、甲状腺以及胰岛等内分泌系统有广泛的影响。 ①IL-1对垂体前叶激素的作用研究较多，但尚存争议。在体实验发现，IL-1或并用IL-6均能提高血浆中ACTH浓度，与IL-6及TNF-α协同增加ACTH对LPS的反应。有报道提示IL-1β经儿茶酚胺的介导在正中隆起水平调节ACTH的分泌。长期缓慢给予IL-1β也观察到ACTH及皮质激素的升高。去势雄性大鼠注入IL-1后，其LH分泌降低。离体实验中，在小鼠腺垂体瘤细胞系AtT20、大鼠垂体前叶及Cushing病患者手术切除的重体前叶培养细胞，IL-1均能促进ACTH的分泌，此作用可能由IL-1Rt I介导的，并能涉及如下方面：如促进POMC的基因表达，提高ACTH细胞对CRH的敏感性，维持细胞对拟肾上腺素能药物刺激的反应性，减弱受体脱敏现象。IL-1还可刺激GH、TSH及LH的分泌，而抑制FSH的释放。IL-1对PRL分泌的影响报道不一。IL-1通过类花生四烯酸产物的介导而刺激IL-6的分泌。IL-1对β-END分泌的刺激作用可能是PKC介导的，但也有报道认为此效应主要与fos及jun的表达升高有关而不涉及PKC。 ②在肾上腺皮质，IL-1α及IL-1β以时间和剂量依赖形式，通过PGE等的介导而促进皮质醇的释放。也可由肾上腺皮质内部的CRH及ACTH系统介导而促进去垂体大鼠皮质酮的生成。IL-1α或TNF-α要调节肾上腺髓质嗜铬细胞合成ENK、VIP、NT及SP等神经肽。 ③IL-1在睾丸可明显抑制Leydig细胞合成睾酮，因IL-1可阻抑17-α羟化酶-C17-20侧链裂解酶（P450C17）的表达，而后者为睾酮合成的关键酶。IL-1也具有抑制卵巢鞘膜间质细胞合成类固醇激素的效应，并影响生殖细胞的成熟和发育。由于在关膜囊内发现IL-1，且其水平在妊娠晚期明显升高，故有人认为IL-1可参与分娩的发动。 ④在甲状腺，IL-1抑制甲状腺激素的分泌，也促进FRTL-5甲状腺细胞株表达c-myc，刺激甲状腺细胞的增生。 ⑤IL-1β能降低血浆中胰岛素水平，抑制胰岛细胞释放胰岛素。 （二）IL-21.神经内分泌系统中IL-2的分泌 正中隆起和弓状核等部位的IL-2免疫染色较强。海马列锥体细胞层和齿状核的颗粒细胞层也有较高的IL-2表达。IL-2表达还见于尾核、下丘脑、蓝斑及额叶皮层。已在神经元和胶质细胞中发现IL-2mRNA的存在。 2.IL-2R的分布 Tac抗原在中枢神经系统中的分布与IL-2的免疫阳性区域相吻合。125I-IL-2的结合位点仅见海马结构和小脑分子层。受损后海马列中Tac表达上升17倍。由于IL-2及受体的分布重合，提示二者在局部产生特定效应或相互诱导表达。垂体细胞膜上也有Tac的抗原的分布。 3.IL-2的作用 IL-2对神经内分泌系统有广泛的影响，可能参与某些病理和生理过程，举例如下。 （1）向第三脑室微量输注IL-2，腹内侧核神经元的放电频率增加，室旁核及视上核的神经元电活动也增强，IL-2可能促进AVP（ADH）的释放，参与调控机体的水平衡。 （2）向脑内不同区域如第三脑室和蓝斑等微量注射IL-2，可特异性地引起清醒大鼠嗜睡，且皮层脑电图（ECoG）的功率谱亦发生改变，对IL-2催眠作用的最敏感脑区为蓝斑，所需的效应有一定联系。向蓝斑急性输注IL-2，4-5日后慢性睡眠时程明显增强。已知蓝斑参与睡眠调节，故IL-2作用可能有病理生理意义，如感染患者常出现嗜睡反应。 （3）尾状核及黑质内微量输注IL-2，引起非对称性姿势改变，如大鼠向注射同侧倾斜，偶而呈旋转状态，提示IL-2可能抑制黑质及纹状体的DA系统。于背侧海巴及腹内侧下丘脑等外输注微量IL-2，动物运动增多，探寻行为加强。 （4）IL-2还可抑制离体海马列脑片在K+刺激下所致的ACh释放，但IL-1及IL-4均无此效应。IL-2尚能减弱海马神经元的长时程增强现象（long-term polentiation,LTP），故IL-2可能以此方式参与海马的学习和记忆过程。 （5）IL-2具有较强的神经内分泌效应，与IL-1、IL-6及TNF一样，参与免疫反应时对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴系的激活。已经证实，10-15-10-12M水平的IL-2可刺激离体垂体前叶细胞ACTH的分泌，但抑制PRL及TSH的基础分泌，抑制GH、L/FSH的释放。以IL-2治疗癌症患时，血中ACTH，皮质醇及β-END均明显上升。 （6）IL-2刺激胶质细胞表达髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein,MBP）及其mRNA的表达，促进大鼠少突胶质细胞的分化，对少突胶质细胞有细胞毒样作用。 （7）IL-2还可能参与多发性硬化症（MS）的病理过程，因脑内MS斑块中心及边缘区IL-2的免疫阳性染色增强。 以上所述说明IL-2也是重要的神经免疫内分泌介质。IL-2及其受体在脑内的不均一分布提示其具备特定的功能，可能参与行为、学习和记忆等生理过程。 （三）IL-61.IL-6及IL-6R在神经及内分泌系统的分布 大鼠脑内星形胶质细胞在刺激下可生成IL-6mRNA。正常大鼠脑内也有IL-6及IL-6R分布，脑外伤后，二者的表达均升高。大鼠正常的垂体前叶培养细胞能稳定生成较多的IL-6，且主要由滤泡星形细胞（follicolostellate cell）所分泌。各种人垂体腺瘤中均有IL-6及其mRNA的表达，某些瘤体中甚至20%的瘤细胞为IL-6免疫染色阳性。垂体前叶中的IL-6合成和分泌受许多因素的影响，如IL-1、TNF-α、垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）、GRP、LPS等都可刺激IL-6的释放，其中IL-1的作用涉及PLA2和PLA1，为类花生酸依赖性的。PACAP及CGRP的效应是由PKA介导的。垂体前叶的125I-IL-6结合位点Kd为2.7nM，密度为170结合点/细胞。 2.IL-6的细胞内分泌效应 IL-6通过PLA2介导的方式刺激下丘脑释放CRH，也可作用于正中隆起促进CRH的分泌，但不影响AVP的释放。对星形胶质细胞，IL-6促进NGF合成。IL-6可刺激清醒大鼠ACTH的释放，促进FSH、LH及PRL的分泌。 （四）TNF-α1.TNF-α的合成及分布 TNF-α在神经及神经内分泌组织中的合成及颁布上报道较少。在人脑的小胶质细胞中发现TNF-α的生成。人D54-MG恶性胶质瘤细胞也有TNF-α及其受体表达。星形胶质细胞在LPS、IFN-γ及IL-1β的诱导下也可生成TNF-α。 2.TNF-α的中枢神经效应 TNF-α有中枢致热效应，并促进星形胶质细胞表达脑啡肽原mDNA，对人胶质瘤细胞有下调SP受本的效应。TNF-α可诱导人胶质瘤细胞合成IL-8及MCAF，能减少实验性脑肿瘤的体积。新近发现，TNF-α可降低神经元胞体的K+电导，从而诱发去极化反应。于脑脊液中输注TNF-α，观察到血脑屏障的通透性增加，白细胞渗出增多。 3.TNF-α对内分泌的影响 TNF-α可影响各种垂体前叶激素的分泌。较一致的报道是整体给予TNF-α明显升高血浆中ACTH浓度。离体条件下TNF-α对ACTH分泌的影响报道不一。有文献称TNF-α抑制多种下丘脑释放激素对垂体前叶激素分泌的刺激效应，尤其是抑制ACTH的分泌，TNF-α还抑制培养的垂体前叶细胞分泌GH；也有报道说明TNF-α可明显刺激ACTH、TSH及GH的分泌，并刺激PRL、LH及IL-6的释放，TNF-α降低胞内cAMP的含量，PG可能介导TNF-α对TSH、GH及ACTH分泌的促进作用。TNF-α刺激PRL分泌的效应，涉及Ca2+动员。在TNF-α的作用下有15%的垂体前叶细胞内Ca2+浓度有变化。TNF-α对垂体前原代培养细胞有剂量依赖性促增殖效应，抗TNF-αMcAb可阻断此反应。另外，TNF-α可促进人胎儿胰岛β细胞的增殖，并抑制人类的黄体功能。 （五）IFNIFN可明显促进成年大鼠小胶质细胞表达MHC抗原及FcR，并刺激超氧离子的生成。IFN-γ能减轻实验性变态反应性脑炎的病变程度，影响雪旺氏细胞表达MHC抗原。向海马神经元微电泳IFN-γ，可剂量依赖地刺激其放电活动。离体垂体前叶细胞在IFN-γ作用下，分泌PRL及IL-6。但另有报道发现IFN-γ通过FSC介导而抑制ACTH、PRL及GH的分泌。IFN-α2体内给药，可提高人血浆中ACTH及皮质醇的浓度。IFN-γ对甲状腺细胞的作用与上不同，它可抑制培养的人甲状腺细胞表达HLA-DR抗原，T3的释放和甲状腺细胞的作用与上不同，它可抑制培养的人甲状腺细胞表达HLA-DR抗原，抑制T3的释放和对碘的摄取。 （六）其它细胞因子IL-4、IL-7、IL-8对海马神经元有保护性作用。M-CSF存在于神经元、小胶质细胞及神经母细胞瘤细胞中，人胎儿小胶质细胞含M-CSF较少，但可受LPS诱导表达较多的M-CSF及其mRNA。M-CSF抑制小胶质细胞在基础及诱导条件下表达MHc Ⅱ类分子，但星形胶质细胞不受M-CSF的影响。M-CSF对小胶质细胞而言可能起着自分泌调控作用。GM-CSF影响小胶质细胞的分化，诱导其不依赖IFN-γ功能。 三、胸腺肽对神经内分泌功能的影响遗传性无胸腺裸鼠或摘除胸腺的动物，其肾组织结构发生改变，且HPA轴系活动减弱。新生小鼠去胸腺后，出现进行性生长迟缓，垂体中GH细胞缺乏分泌颗粒。裸鼠垂体前叶内PRL细胞的分泌颗粒也大为减少，垂体前叶的LH及FSH的含量下降，血中LH、FSH、GH、T3及T4的浓度减少。移植胸腺可纠正这些变化。新生大鼠去胸腺后，血浆中ACTH浓度减少，而去胸腺的性未成熟猴也表现出血浆中ACTH、β-END及GC水平降低。这些事实说明胸腺对神经内分泌系统有明显的效应。 业已证实，胸腺的上述作用主要是由胸腺上皮细胞分泌的胸腺肽类介导的。目前发现的胸腺肽类至少有9种（表10-5）。 表10-5 胸腺肽的种类及其氨基酸残基数和分子量
注：部分引自Millington和Buckingham(1992) （1）thymosin V:促进ACTH、β-END及GC的分泌，Thymosin V的效应可能不是直接作用于肾上腺皮质，而是以Ca2+依赖方式刺激ACTH及β-END的释放，可强CRH促进ACTH分泌的活性，增加GH及PRL的分泌。thymosin V还可调节大鼠卵巢颗粒合成类固醇激素及分泌IL-6。 （2）thymolymphotropin：刺激大鼠PRL及皮质酮的分泌。 （3）thymulin:对大鼠皮质酮的基础分沁无刺激作用，同样thymosin α1，thymosin β4也不影响ACTH的释放。MB35在离体条件下可有效地刺激GH及PRL分泌。 （4）thymosin β4:促进内侧基底部下丘脑释放GnRH，向脑室内注入thymosinβ4后，LH分泌增加。 （5）胸腺提取物及胸细胞培养液中均含有活性成分，可降低或抑制孕酮、E2及睾酮的合成，减少HCG分泌，降低性腺机能。该活性成分的化海陆空结构尚不清楚。 （6）thymopoietin：可直接结合于神经肌肉接头处的N受体，并可与α银环蛇毒竞争N受体。提示胸腺功能亢进时通过此途径能改变神经肌肉接头的传递，与重症肌无力发生有关。 胸腺肽众多的对神经内分泌调节功能表明，胸腺不仅是中枢淋巴器官，还是一内分泌腺体，胸腺与神经内分泌系统间有双向影响和联系。 四、免疫功能在神经及内分泌组织中的体现（一）中枢神经系统（CNS）1.脑是免疫效应器官 既往认为脑是免疫特许器官，表现为：①脑内移植物存活时间长、存活率较高，且免疫排斥反应较弱；②中枢神经系统损伤后，较少出现中笥粒细胞浸润；③存在血脑屏障及血脑疹液屏障；④脑内无明显的淋巴引流，仅在某些条件下借动静脉血管周围间隙（Virchow-Robin space）完成淋巴引流。然而，近年发现，神经胶质细胞可视为脑内免疫细胞并行使一定的免疫功能。另外，某引起中枢神经部位如终纹血管器（OVLT）、最后区（area postrema）、正中隆起及弓状核等均缺乏血脑屏障，由此免疫系统的信息分子如IL-1等可影响中枢部位，且Ig可进入脑脊液中。这些事实表明中枢神经系统也是免疫效应部位。 2.胶质细胞可视为脑内特化的免疫细胞 对神经胶质细胞免疫学的研究已取得较大进展。脑体积中的一半为神经胶质，胶质细胞的数目为神经元数目的十倍，其中星形细胞是主要的胶质细胞成分。其它的胶质细胞包括少突胶质细胞、小胶质细胞和室管膜细胞。外周神经中的雪旺氏细胞亦属于此类细胞。 （1）星形胶质细胞：星形胶质细胞具有支持、营养神经细胞，维持细胞外液离子平衡，调控神经递质的循环，构成血脑屏障及合成NGF和a Ⅱ等神经活性物质的功能，并且有一定的吞噬能力。已发现星形胶质细胞具有多种生物活性物质的受体。星形胶质细胞的表面标记和功能可受到以下因素的影响：①与LFA-1及ICAM-1等免疫粘附分子有关的细胞接触及粘附；②活化的T淋巴细胞、Mφ及星形胶质细胞释放的多种细胞因子：③抗原抗体复合物刺激。在这些因素作用下，星形细胞表现出如下重要功能： ①分泌众多活性成分：IL-6、IL-1、IL-3、TNF-α、LT、bFGF、TGF-β1、C3、备解素B、SP、TX2、LTB4、LTC4、PGE2、IL-8、MCAF等。这些成分为免疫介质或炎症介质，可参与脑内的免疫生理及病理反应。 ②表达 MHC-I类及Ⅱ类分子，从而具有抗原提呈功能。 ③表达ICAM-1、fibronectin、laminin和N-CAM等，参与T细胞的激活和抗原递呈。 ④星形细胞增殖加速与脑受损后的瘢痕形成及MS的硬化斑均有密切的关系。 以上事实说明，星形细胞可视为脑内的免疫辅助细胞，介导中枢神经系统内部的神经、免疫内分泌相互联系。 （2）小胶质细胞：现已证明，脑内的小胶质细胞是由骨髓单核细胞系来源并迁入和定居于中枢神经系统的。与外周组织中的Mφ类似，小胶质细胞表面的CR3受体和Fc受体，并表达低水平的CD4抗原、MHc Ⅱ类抗原、转铁蛋白受体和B细胞共同抗原。上胶质细胞具有多方面免疫相关功能，参与神经系统的发育和重塑，调节神经递质的合成和分解代谢，促进脂类的代谢，参与炎症及修复以及介导免疫反应。 ①分泌细胞因子及其它活性成分，如IL-6、IL-1β、M-CSF、TNF-α、PG和载脂蛋白E等。 ②在M-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IL-1等细胞因子作用下，可发生增殖反应或获得APC功能，超氧离子和NO生成及IIL-6等分泌增加，而IL-4可降低NO生成。 ③由于小胶质细胞表达CD4，故与HIV的脑内感染有一定联系。 ④具有吞噬能力，并在一定条件下引起神经元损伤，其机制与超氧离子及NO生成有关。 ⑤当MHC-Ⅱ类分子表达时获得抗原提呈功能。如在巴金森氏病及老年性痴呆症的病灶中有HLA-DR阳性小胶质细胞的分布。 3.脑内免疫反应的特点 脑内不但有星形细胞和小胶质细胞等免疫辅助细胞，还存在内源性抗炎机制。因此，中枢神经系统一方面不是完全的免疫特许部位，另一方面脑内的免疫反应经常受抑制或下行性调节。 （二）外周神经系统交感神经节中的肾上腺素能神经元在交感神节去传入后或离体培养时，胞体中SP及编码SP的PPt mRNA含量增多，且神经元的表型由肾上腺素能渐转变成胆碱能，即ChAT表达增加。IL-1对交感神经，雪旺氏细胞等有多方面的调节作用。 （1）IL-1引起SP及PPT mRNA在交感节神经元中表达增加，并促进ChAT的合成，此作用可被IL-1McAb及IL-1ra所特导性阻断。 （2）培养的交感神经节中有IL-1及其mRNA的表达，且LPS可显着增加IL-1及mRNA的含量，IL-1ra可抑制低水平的SP表达。 （3）LIF可能由神经节中的雪旺氏细胞或成纤维细胞合成，可促进交感神经元表达SP及Ach。IL-1可诱导LIF mRNA的增加，此过程可被GC抑制。LIF的作用可被去极化刺激（如给予高钾或藜芦素）所阻断。 （4）IL-1可刺激雪旺氏细胞的增殖，而此种胶质细胞的增多将影响外周神经受损后的修复。 （三）垂体前叶垂体前叶既是神经内分泌枢纽腺体，也可视为神经免疫内分泌的中心器官。免疫机能在垂体前叶与免疫功能的联系可涉及如下方面。 （1）垂体前叶分泌的GH及PRL具有正性免疫调控效应，而ACTH及suppressin对免疫的影响是抑制性的。 （2）垂体前叶可分泌IL-6、LIF、TGF-β、IL-2等细胞因子，在某些刺激条件下上述细胞因子分泌增加。 （3）垂体前叶中的FSC细胞可表达MHCⅡ类分子，并具有多种免疫标志分子，FSC是垂体前叶中IL-6的主要来源。另外，IFN-γ对垂体前叶激素LH分泌的抑制作用需由FSC细胞介导。 （4）垂体前叶有SP肽能神经纤维分布，且腺细胞中也有SP的存在。SP具有多种免疫调节作用，在垂体培养条件下，SP可刺激FSC细胞的增殖，刺激IL-6的释放。 （5）下丘脑促垂体激素释放或释放抑制激素以及垂体的外周靶腺派往素均具有程度、性质不等的免疫调制效应，以下丘脑垂体前叶为中心，形成神经免疫内分泌调控网络。 （6）各种细胞因子及胸腺激素也影响或调控垂体前叶激素的分泌。 （四）胎盘胎盘可能为一种神经内分泌器官，含有多种神经肽和神经递质，并还可生成许多细胞因子。受精卵的植入及胚胎的顺利发育而不被母体排斥涉及局部的免疫抑制。孕激素具有较强的免疫抑制效应，雌激素可促进具有免疫抑制作用α2微球蛋白的合成。孕酮及雌激素的作用为间接性的，有促进蜕膜化并维持滋养层细胞功能的活性，而蜕膜和滋养层细胞间的联系将利于胎盘募集一种非T细胞的抑制性小淋巴细胞，进而引起局部免疫抑制，以保护胚胎不被排斥。缺乏此类抑制性细胞将导致小鼠胚胎的吸收和细胞毒性细胞的浸润。 第五节 神经免疫内分泌调节环路各种生物活性物质对神经、免疫、内分泌三大系统的作用不是独立进行的，整体条件下基本是以较完整的环路为单位，构成复杂的网络。这些环路的工作方式是正反馈和负反馈，有调节精确、放大效应、整合效应、自限性及级联反应等特点。以下例举几种典型的神经内分泌免疫调节环路。 （一）下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质与Mo-Mφ环路（HPA-Mo/Mφ） 此环路的中心成分为CRH-ACTH-GC-IL-1。具体环节如下： （1）下丘脑的CRH促进垂体前叶释放ACTH，后者刺激GC大量分泌，引起血中GC浓度升高。（2）ACTH及GC可分别抑制Mo-Mφ的功能，减少IL-1的生成。 （3）受刺激后活化的Mo-Mφ生成IL-1增加，而IL-1则作用于下丘脑促进CRH释放，作用于垂体前叶诱导ACTH的分泌，也有报导IL-1直接刺激肾上腺皮质分泌GC。 （4）ACTH有GC限制IL-1的进一步生成，且ACTH前体POMC还可裂解释放α-MSH，而α-MSH可在中枢水平对抗IL-1对CRH分泌的刺激效应。见图10-5。
图10-5 HPA与Mo-Mφ轴系 注：+兴奋 -抑制 （二）下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质与胸膛环路 此环路有如下环节： （1）HPA轴中ACTH和GC均可抑制胸腺的功能，包括细胞增殖及胸膛激素分泌。 （2）胸腺激素中thymosin α1及thymulin等都能刺激ACTH的分泌。 （3）胸腺中含CRH受体并可合成CRH，而CRH对胸腺的某些功能有刺激效应。见图10-6。
图10-6 HPA与胸腺轴系 （三）下丘脑-垂体前叶与胸腺环路 （1）下丘脑分泌GHRH、PRF和TRH，作用于垂体前叶，刺激GH和PRL的分泌。 （2）GH和PRL影响胸腺的发育、细胞的功能及激素的合成，胸腺中可合成GH、PRL。 （3）胸腺肽可刺激GH及PRL从垂体前叶释放。 （四）下丘脑-垂体前叶-性腺轴系与胸腺环路 （1）LHRH刺激垂体前叶释放LH/FSH，二者引起性腺分泌雄激素、雌激素及孕激素。 （2）这些类固醇激素对胸腺功能有较强的抑制性效应，如使胸腺体积减少、细胞数目减少、细胞免疫功能障碍等。 （3）胸腺肽中thymosin β4可在离体条件下刺激下丘脑释放LHRH。 （4）胸腺还可分泌一种蛋白成分，强有力地抑制性腺分泌性激素。 （5）LHRH也可由胸遥小皮细胞合成。 （6）卵巢中有thymosin原的存在。
图10-7 下丘脑-垂体前体与胸腺环路
图10-8 HPG与胸腺的联系 神经、免疫和内分泌系统间有经常性的信息往返交流，此种联系对各系统的生理功能是必不可少的。由于三大系统均共享各种生物活性物质，如GH和PRL既是神经内分泌激素，也可视为免疫因子，而IL-1或IL-2也可称做神经介质或神经派往素亦不为过。因此，众多信息分子的原有命名已不足以恰当概括其多重活性。免疫系统可感觉机体内环境的理化和生物性改变，同时还可能具备对感受的信息进行加工、处理、存贮及整合等功能，这引起特点与神经系统有一定的相似性。免疫功能的执行服从于整体需求，如在应激条件下，免疫系统活动减弱，以保证机体充分应付与生存悠关的体内外各种条件改变。再如妊娠时，保持胎盘的免疫抑制状态，有利于胚胎的顺利发育。已在众多疾病的病理及病理生理过程中，找到神经免疫内分泌交互作用的证据。相信随着研究的深入，必将提示更多疾病与神经免疫内分泌网络的联系，从而为临床的诊治提供新的思路、手段和药物。神经免疫内分泌学的研究也将有助于提示脑的奥秘。 |
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