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研究人员在肺肿瘤细胞样本中找到了一个微型胃，以及十二指肠和小肠。 众所周知，肿瘤细胞中的各种基因胡乱表达；来自同一个部分的细胞通常表达不同的基因并且呈现出千奇百怪的大小和形状。然而，2018年的发现仍然令人啧啧称奇。 研究团队发现，这些细胞失去了一种叫做NKX2-1的基因，它可以充当一个主开关，切换为肺细胞设定发育路径的基因网络，。 没有它，肺部细胞就会追随发育路径上最近的一支——肠道——像铁路故障导致的火车出轨。 发表于Developmental Cell上的论文强调了癌细胞那惊人的恢复性和可塑性。 这种可塑性可能会使肿瘤产生耐药性，它可以说是癌症治疗中的最大难关。 “癌症细胞不计代价地想要活下去，”杜克大学医学院首席研究作者和细胞生物学助理教授、杜克癌症研究所成员Purushothama Rao Tata说，“化学治疗后，肺细胞关闭了一些关键的细胞调节因子，并获得了其他细胞的特征，以获得抗药性。” Tata在其职业生涯的大部分时间里都在研究构成正常肺组织的细胞类型，以及这些细胞在受伤后的再生过程中表现出怎样的灵活性。他开始怀疑他所发现的与组织正常发育和再生有关的相同规则，是否也是造成肿瘤细胞混杂性质的原因。因此他决定专注于非小细胞肺癌，它占所有肺癌病例的80％至85％。 肺癌是全球癌症死亡的首要原因，并且是所有癌症中存活率最低的之一。 Tata分析了来自癌症基因组图谱研究网络的数据，该网络是大型协作组织，对来自33种不同类型癌症的数千个样本的基因组进行了分析。 他发现很大比例的非小细胞肺癌肿瘤缺乏NKX2-1，它是已知的指定肺谱系的基因。 相反，许多样本表达了与食道和胃肠器官相关的基因。 在没有NKX2-1时，Tata假设，肺肿瘤细胞将丧失其肺部特性并具有其他细胞的特征。 因为在发育期间肺细胞和肠细胞来自相同的亲代或祖细胞，所以有意义的是，一旦肺细胞迷失方向，它们就会沿着它们近亲的路径发育。 为了验证该理论，Tata和他的同事们为白鼠设计了多种基因缺陷。首先，他们敲除了小鼠肺组织中的NKX2-1基因。 在显微镜下，他们发现了通常只出现在肠道中的性状，例如隐窝状结构和胃组织。令人惊讶的是，这些结构还产生了消化酶，好像它们真的存在于胃而不是肺部。 已经证明，简单的基因调整可以促使肺细胞切换发育轨迹，TaTa想知道是否有另外的调节因子促使他们变成肿瘤。这次，除了敲除NKX2-1外，它们还激活了致癌基因SOX2或KRAS。 研究小组发现，具有叠加SOX2突变的小鼠生出的肿瘤看起来好像属于前肠；那些诱导KRAS突变的小鼠会长出类似于中肠和后肠部分的肿瘤。 TaTa及其同事随后想知道这些基因是否足以改变肺细胞的命运，或者是否需要来自其原生微环境的额外信号。 为了解答这个疑问，他们开发了一种新型的“微型肺肿瘤”系统——肺肿瘤组织的微型化版本——并发现操纵遗传学足以使肺细胞显示出这种可塑性。 “癌症生物学家长期以来一直怀疑癌细胞可能切换发育轨道，以逃避化疗并获得抵抗力，但他们并不知道这种可塑性背后的机制，”TaTa说，“现在我们知道在这些肿瘤中正在发生什么——我们可以提前预知癌症细胞可能采取的策略并设计出治疗手段。” 在未来，TaTa计划利用他的小型肺肿瘤系统进一步探索肺癌细胞的耐药机制。 |
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