神经综述：抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体与中枢神经系统免疫性脱髓鞘

髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）是免疫球蛋白超家族的一员，由218个氨基酸组成，是中枢神经系统髓鞘的组成部分。MOG在神经系统的发育中表达相对较晚，这提示其可能是少突胶质细胞成熟的重要表面标志，在维持髓鞘的完整性、促进细胞间信息交流中发挥重要作用。目前研究表明抗MOG抗体可能是中枢神经系统免疫性脱髓鞘疾病，如急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）、多相型播散性脑脊髓炎（multiphasic disseminated encephalomyelitis，MDEM）、视神经炎（optic neuritis，ON）、长节段脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis，LETM）、视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disease，NMOSD）等的致病抗体。但关于抗MOG抗体相关疾病谱的临床特点、治疗和预后信息及该抗体的检测方法目前仍未完全明确，现结合文献对抗MOG抗体相关信息进行综述。

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抗MOG抗体的研究史

MOG分布在髓鞘的最外层且有较高的抗原密度，所以一直被认为是免疫性脱髓鞘疾病可能的攻击抗原。最初对MOG的研究是在实验室变态反应性脑脊髓炎动物模型中，发现被动输注抗MOG抗体可以引起较大的融合性脱髓鞘斑块，从而提示抗MOG抗体的致病作用。后续动物模型的研究中发现，只有识别构象依赖表位的抗MOG抗体才有致病性，而能被酶联免疫吸附实验（ELISA）或Western blots检测的识别线性表位的抗MOG抗体则不具有致病性。目前公认证实抗体致病性的主要标准是通过被动输注致病性抗体能在动物模型或人群中诱导出类似的疾病，抗MOG抗体在实验动物模型中的致病性已经得到证实，但有研究发现，实验鼠科动物抗MOG抗体与人抗MOG抗体识别的构象表位是不同的，因此，抗MOG抗体在人群中的致病性和致病机制还有待进一步研究证实。

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抗MOG抗体相关的疾病谱

目前大多数学者认为抗MOG抗体提示非多发性硬化（multipIe sclerosis，MS）的免疫性脱髓鞘疾病。现主要对抗MOG抗体相关的不同脱髓鞘疾病的临床特点、影像学表现及预后等进行分述。

2.1 抗MOG抗体与NMOSD、ON及LETM  抗MOG抗体与NMOSD及ON、LETM的相关性已有不少文献报道。抗MOG抗体相关的脱髓鞘病变与水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗体阳性的NMOSD如何鉴别一直是关注的热点。Kezuka等对215例NMOSD患者的研究发现，抗MOG抗体阳性的病例约占AQP4抗体阴性的NMOSD患者的21.1％。抗MOG抗体阳性的NMOSD与AQP4抗体阳性或2种抗体均阴性的NMOSD相比男性患者比例更高，临床更易为限制性表型（视神经受累比例超过脊髓炎），脊髓下段更容易受累，单相性病程多见，预后更好。Kitley等也比较了20例AQP4抗体阳性和9例抗MOG抗体阳性的NMOSD，发现抗MOG抗体阳性的患者中男性比例更高，起病年龄更小，脊髓病变更易累及圆锥，随访相同时间EDSS评分更低，复发率也更低。还有研究表明，抗MOG抗体阳性的视神经炎较AQP4抗体阳性的视神经炎，更易出现视乳头水肿，球后视神经炎（前段视神经受累）。但关于抗MOG抗体相关的ON的预后目前仍有争议。Pache等比较有视神经受累的抗MOG阳性和AQP4抗体阳性的患者各16例，发现在相同随访时间内视神经的结构和功能评估无差异，但抗MOG抗体阳性的患者ON的复发率更高。另外也有文献报道，抗MOG抗体阳性的患者中大约有30％有脑干受累。有些对于AQP4抗体具有高度预测价值的症状或病灶分布特点，如顽固恶性呕吐、最后区受累，也可以在抗MOG抗体阳性的患者中出现。

综上所述，抗MOG抗体阳性NMOSD或ON、LETM的特点为：（1）男性受累比例更高，起病更年轻。（2）更易累及视神经的前段（视乳头和球后视神经）和脊髓的下段（腰段和圆锥），有脑干的受累。（3）视神经受累更为突出，远期运动预后好，但视功能预后还有待进一步研究明确。

2.2 抗MOG抗体与ADEM  有不少研究表明，抗MOG抗体在儿童患者，尤其是小年龄儿童中，主要引起ADEM。大约40％的ADEM患者存在抗MOG抗体阳性。Baumann等比较19例抗MOG抗体阳性和14例抗体阴性的ADEM患者，发现抗MOG抗体阳性的病例MRI病灶分布更广，更容易出现长节段脊髓炎，但恢复更彻底。单相性病程的患者抗MOG抗体在发病后迅速下降，63％的患者1年内降至阴性。MOG抗体持续阳性往往提示MDEM或复发性的病程。也有研究提示抗MOG抗体阳性的ADEM较抗体阴性的病例胼胝体受累概率低，且抗MOG抗体相关的疾病谱可能按照年龄有双峰分布，小年龄患者（4-8岁）表现为ADEM，大年龄患者（13-18岁）表现为单一视神经受累。

2.3 抗MOG抗体与MS  在早期使用ELISA或Western blots方法检测抗MOG抗体时曾认为抗MOG抗体与MS有相关性，但后续的研究发现在健康人群或其他非免疫性炎症性中枢神经系统疾病中也有针对线性表位的抗MOG抗体升高。自从特异检测依赖构象表位的抗MOG抗体后，其与多发性硬化的相关性进一步被排除。一项研究对117例诊断为免疫性脱髓鞘的儿童检测抗MOG抗体并随访，发现最终诊断为ADEM的患者抗MOG抗体阳性率最高为42％，而最终诊断为MS的患者抗MOG抗体阳性率最低仅2％。Hacohen等的研究也有类似的结果，其对65例儿童免疫性脱髓鞘患者随访1年发现，抗MOG抗体阳性组仅9％（2/23例）的患者最终诊断为MS，而抗MOG抗体阴性组最终诊断为MS的患者占38％（16/42例）。

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抗MOG抗体滴度与疾病活动度

关于MOG抗体的滴度是否与病情活动和严重程度有关目前尚有争议。Baumann等在8例诊断为MDEM的患者中监测抗MOG抗体，发现8例患者随访中抗MOG抗体均持续阳性。但仅3例患者在复发时伴有抗体滴度升高，提示抗体滴度与疾病活动可能无相关性。但也有文献支持抗MOG抗体滴度与疾病活动度和严重程度有关。如Jarius等对45例抗MOG抗体阳性的患者中位随访16.5个月，40例患者抗体持续阳性，血清抗体滴度在发作期明显高于缓解期，且抗体滴度在脊髓和视神经同时受累的发作时最高，单独视神经炎发作则抗体滴度相对低。

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抗MOG抗体的检测方法

目前公认检测识别构象表位的抗MOG抗体最好的方法为基于细胞的检测（Cell-based assays，CBA）。CBA的基本原理为通过基因工程的方法将需要检测抗原的编码基因导入真核细胞，使其在细胞膜表面表达，之后检测与细胞膜表面抗原相结合的抗体。CBA方法使得抗原能够以天然的构象和恰当糖基化在细胞膜表面表达，从而使得检测识别构象表位的抗体成为可能。

CBA方法检测自身抗体的优势已经在另一种引起脱髓鞘疾病的抗体（AQP4抗体）中证实。我国2016年视神经脊髓炎疾病谱诊断与治疗指南推荐CBA检测AQP4抗体，认为特异度达90％以上，敏感度高达70％。但在抗MOG抗体检测方面，目前不同的中心使用CBA方法检测的实验设计和结果分析仍有诸多不同。如有中心认为IgM抗体会降低实验特异性，专一检测IgG1抗体能明显提高抗MOG抗体检测的特异性。另外是否类似AQP4抗体，目前也不明确。所以尽快建立标准的抗MOG抗体检测方法对于进一步研究抗MOG抗体相关的疾病谱至关重要。

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进一步的研究方向

虽然目前对抗MOG抗体相关的疾病已经有一定认识，但仍有很多问题需要进一步解决。关于抗MOG抗体阳性患者应该归入NMOSD中还是单独列为抗MOG抗体相关的谱系疾病有所争议。部分作者认为将抗MOG抗体阳性的患者归于NMOSD中是不恰当的，原因是AQP4抗体的抗原在星形细胞表面表达，而抗MOG抗体则针对少突胶质细胞，两者在病理、发病机制上有所不同。如果将两者归于一类疾病研究将影响对于这2种疾病的流行病学、影像学特点、治疗反应、预后等多方面的判断。在针对抗MOG抗体阳性病例的治疗方面，有文献报道抗MOG抗体阳性病例在急性发作期激素冲击和血浆置换治疗效果好。但已知抗MOG抗体可导致ADEM这样单相病程的疾病，也可导致NMOSD这样复发病程的疾病，是否需要在第1次脱髓鞘发作时就加用长期的免疫调节或免疫抑制治疗目前尚不明确。另外研究发现对MS治疗有效的药物，如干扰素、醋酸格拉默等会对AQP4阳性的NMOSD治疗产生不利。但对于抗MOG抗体相关的疾病治疗是否可以使用免疫调节剂目前尚不明确。已有文献报道干扰素可能加重抗MOG抗体阳性病例的病情，而使用利妥昔单抗、霉酚酸酯等则有一定的疗效。但这些都是基于小样本的观察性研究，如何更规范有效的治疗MOG抗体相关的疾病还有待大样本的设计优良的实验证实。另外抗MOG抗体阳性的病例具体包含哪些临床谱系疾病，影像学表现有何特别之处、抗体的滴度与疾病活动或严重程度是否相关，长期预后如何都有待进一步研究。

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小结

抗MOG抗体可能为多种中枢神经系统免疫性脱髓鞘疾病的致病抗体，如MDEM、NMOSD等。抗MOG抗体阳性往往提示非多发性硬化的疾病谱。抗MOG抗体相关的免疫性脱髓鞘病例与AQP4抗体阳性的病例相比有自身的特点，如起病年龄早，男性比例高，易累及视神经前段，为长节段脊髓炎但易累及脊髓下段（腰段和圆锥），预后运动方面较好但视神经受累常偏重。目前认为只有识别构象相关表位的抗MOG抗体才有致病性，因此，公认检测抗MOG抗体的方法为CBA。但关于抗MOG抗体仍有很多需要进一步研究的内容。由于抗MOG抗体相关的脱髓鞘疾病发病率不高，所以尽快建立统一的抗MOG抗体的检测方法，建立多中心的研究是进一步研究MOG抗体相关谱系疾病的基础。

作者：周季  吴晔（北京大学第一医院儿科）