|
原发性骨髓纤维化（PMF）是BCR-ABL阴性的骨髓增殖性肿瘤，以贫血、脾脏肿大、发热、乏力、盗汗等全身症状为主要临床表现。 PMF的治疗，主要以改善贫血、缓解巨脾引起的相症状为主。目前，异基因造血干细胞移植是唯一可治愈该病的手段，此外，芦可替尼作为JAK-STAT抑制剂，对PMF的治疗疗效也非常显著。 达沙替尼是二代TKI，在2014年和2017年，Muhajir、Vigna E等人的研究发现，以骨髓纤维化为主要表现的慢性粒细胞白血病患者，随着达沙替尼的治疗，骨髓的纤维化程度逐渐减低，其中 1 例患者经过了 4 个月的达沙替尼治疗，骨髓活显示骨髓纤维化程度由初诊时的 MF3 降至 MF1，提示达沙替尼对骨髓纤维化有一定的治疗效果。 目前国内尚无达沙替尼用于治疗 PMF 的治疗，于是我们开展一项关于达沙替尼治疗原发性骨髓纤维化临床疗效和安全性的多中心、单臂、前瞻性临床研究。 研究内容 研究结果 研究结果显示，达沙替尼治疗对PMF患者有效，疗效主要体现在缩脾、降低骨髓纤维化程度、改善患者生活质量等方面，随着纤维化程度的逆转，有望恢复骨髓造血。 患者脾脏显著缩小后，由于巨脾所致的早饱、呼吸困难等症状也得到显著改善。继续服药能维持治疗效果，中断服药可致缩小的脾脏再次增大，因此无论是由于药物毒副作用还是患者个人原因等，突然停药脾脏有出现反跳性的增大的风险。对于因为停药所致脾脏再次增大的患者，继续口服药物也能达到缩脾的效果。 患者在经过达沙替尼的治疗后，生活质量明显提高，治疗后 MPN10 症状评分较治疗前明显下降，差异有统计学义(P＜0.05)。 进一步分析发现，17 例经过达沙替尼治疗后脾脏明显回缩的患者中，16 例均存在 JAK2、MPL 或 CALR 基因突变，1例未接受检测。4 例脾脏回缩不明显的患者中，3 例不存在上述基因突变，1 例未接受检测。这一结果提示达沙替尼的缩脾效果可能与患者是否存在基因突变有关，存在基因突变的患者缩脾效果可能更佳。 依据WHO化疗毒副作用分级标准评估患者使用达沙替尼治疗过程中出现的血液学毒性与非血液学毒性，19例(90.5％)患者发生1级及以上的不良事件，其中5例(23.8％)发生3/4级不良事件，3例(14.3％)因不良事件而药物减量，2例(9.5％)因不良事件而终止给药。 讨 论 达沙替尼是一种多重酪氨酸激酶抑制剂，目前主要用于慢性粒细胞白血病和有费城染色体阳性的急性淋巴细胞血病的治疗。我们的研究结果发现，达沙替尼对于PMF同样有治疗效果，其疗效主要体现在缩小脾脏体积、改善生质量、部分逆转骨髓纤维化，有望恢复骨髓造血，可能由于治疗时间短，目前患者尚未观察到细胞遗传学缓解。 用药一周大多数患者能观察到显著的缩脾效果，5-8周能达到较稳定的缩脾状态，脾脏较基线缩小2/3左右。国外关于芦可替尼疗骨髓纤维化的随机对照COMFORT I研究中，芦可替尼治疗24周时脾脏体积缩小35%以上的患者比例为41.9%，在COMFORT II研究中为32%，且COMFORT II研究中首次达到脾脏体积缩小≥35％的中位时间为12周，可见达沙替尼缩脾效果不亚于芦可替尼，起效时间甚至更短，但这一结论需要更大样本的数据来证实。 分析发现，17 例经过达沙替尼治疗后脾脏明显回缩的患者中，16 例均存在 JAK2、MPL 或 CALR 基因突变，1例未接受检测。4 例脾脏回缩不明显的患者中，3 例不存在上述基因突变，1 例未接受检测。这一结果提示达沙替尼的缩脾效果可能与患者是否存在基因突变有关，存在基因突变的患者缩脾效果可能更佳。 PMF患者的骨髓造血组织被纤维组织代替，骨髓中纤维组织增生与异常的巨核细胞大量增加有关，巨核细胞分泌的血小板衍生生长因子(PDGF)、β-转化生长因子(TGF-B)等是一组与结缔组织增生有关的生长因子，这些因子共同刺激纤维细胞增生，是导致PMF患者骨髓纤维化进展的多种生长因子。 伊马替尼是一种可以作用于BCR-ABL融合基因的酪氨酸激酶小分子抑制剂，此外也可以作用于PDGF、c-KIT、JAK2等激酶，一方面抑制PDGFR酪氨酸激酶的活性，阻断P13K/AKT信号通路，对巨核细胞起促凋亡作用，另一方面通过减弱JAK2/c-KIT磷酸化，抑制信号通路的传导，对骨髓增殖性疾病起到治疗作用。 达沙替尼是一种多靶点激酶抑制剂，其活性优于伊马替尼，体外研究发现其对于BCR-ABL激酶的抑制作用为伊马替尼的325倍，除了能够靶向抑制BCR/ABL激酶，从而阻断依赖BCR/ABL的信号转导途径的活化外，它还能够抑制PDGFR、c-KIT和Ephrin激酶，以及Src家族激酶，提示达沙替尼在骨髓纤维化中有抗纤维化作用。 此外。在小鼠矽肺模型的研究中发现，达沙替尼具有诱导巨噬细胞向M2表型化的作用，从而减轻肺部炎症和纤维化程度。 小 结 本研究结果显示，达沙替尼治疗对PMF患者有效，疗效主要体现在缩脾、降低骨髓纤维化程度、改善患者生活质量等方面，随着纤维化程度的逆转，有望恢复骨髓造血，常见的不良反应多为1-2级，因药物不良反应中止治疗的患者较少达沙替尼可能成为PMF患者新的治疗选择。进一步的研究需继续扩大样本量，观察达沙替尼治疗PMF的远期疗效及安全性。 参考文献：
|
|
|
