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近百年来，现代癌症研究马不停蹄，许多突破性的化疗药物和靶向药层出不穷，然而它们的最终耐药以及治疗相关的毒副作用仍然是个巨大的困境。在人们追逐远方的时候，往往会忽略脚下。是否在人们身边就有一种天然化合物，它易获取、它高度安全，它还有不错的疗效？ 近日，《Nature Review》报道了一篇文章，题目为'Targeting cancer vulnerabilities with high-dose vitamin C'，全面论证了一个就在身边的抗癌药：异常高度安全，又能靶向癌症中多条关键途径，又天然的化合物—维生素C。 在体内，维生素C（抗坏血酸， ascorbic acid）可以不同的氧化还原形式存在，负责调节各种重要的生物过程。可以作为抗氧化剂它可以减少有害的ROS；还可通过增加铁蛋白合成、抑制铁蛋白降解、抑制铁外流、增强铁的肠吸收来影响铁代谢；另外维生素C也可以作为许多酶的关键辅因子，改变酶活，从而影响许多代谢反应。 毫摩尔浓度的药理学维生素C被认为可以在体外杀死癌细胞并减缓体内肿瘤生长。但是，维生素C用于治疗癌症的观念曾引起过很多争议。不过近年来，随着维生素C的药代动力学特性的新发现，以及基于维生素C的临床前实验，让我们重新燃起了对利用高剂量维生素C进行癌症治疗的信心。在这篇综述中，研究人员向我们全面展示了维生素C靶向癌细胞生存生长的药理学机制，着重讨论了维生素C如何针对许多癌细胞共有的三个脆弱性来发挥功能，而这个三个脆弱性就是大家十分熟悉的：氧化还原失衡，表观遗传重编程和氧传感调节。下面为大家详细解读。 通常认为，与正常细胞相比，由于代谢率升高和线粒体缺陷，癌细胞需经历更多的氧化应激。虽然ROS可通过刺激细胞增殖和促进遗传不稳定来促进肿瘤发展，但过量的ROS可能对癌细胞也有害。所以，癌细胞通常会增强那些可以减轻ROS 毒性的途径。那使用抗氧化剂就可以抗癌吗？可以说，在人类和动物的最新研究结果中，尚未发现抗氧化剂治疗在预防或抑制癌症发展中的益处的明确证据。在某些情况下，抗氧化剂治疗甚至还加速了肺腺癌和黑色素瘤的小鼠模型中的癌症进展和转移，并增加一些患者的前列腺癌和肺癌的风险。但是，促抗氧抗癌疗法（如，放射疗法）也会经常严重的附带损害。而维生素C是如何做到的呢？1.它可以增加一些不稳定过渡金属的含量，尤其是铁离子。2.可以增加对葡萄糖摄取和糖酵解的依赖性。但是这两种机制，并不是相互排斥的，也可以同时发生，协同抗坏血酸对癌细胞中的毒性。 维生素C参与癌细胞氧化还原失衡的过程 DNA高甲基化往往是癌症中的表观遗传重编程的一个重要表现，而在癌症中大多数异常的DNA高甲基化模式来自两个蛋白质家族的突变：1. DNA甲基转移酶的功能获得（DNMTs）和10 -11易位蛋白（TET）的功能丧失。而维生素C可以作为辅助因子，激活TET，通过向Fe 3+提供电子以产生Fe 2+，从而保持TET的活性。 维生素C调控TET蛋白的过程 在急性髓细胞性白血病（AML）中的大多数TET2突变是杂合的，并且每种TET同种型具有一些功能冗余。因此，抗坏血酸盐处理可以增强残留TET蛋白的活性，从而挽救异常的DNA甲基化模式。例如，在白血病的诱导型TET2缺失小鼠模型中每日腹膜内注射高剂量抗坏血酸（4g/kg）处理，结果表明，注射的高浓度维生素C可以促进DNA去甲基化，影响骨髓细胞分化至关重要的基因表达，来重现TET2恢复的表型。 因为肿瘤组织的快速生长，会产生缺氧情况，为了适应这种缺氧微环境，肿瘤细胞可以激活进化上保守的转录因子HIF1，从而产生广泛的基因和响应程序的激活来提高存活率。所以说，HIF1是癌症治疗中的重要靶标。 HIF1是一个异二聚体转录因子，包括：氧调节的HIF1α和组成型表达的HIF1β的。而氧气调节HIF1α活性的关键机制是通过HIF羟化酶。与TET类似，HIF羟化酶含有αKGDD的Fe 2+，需要抗坏血酸作为辅助因子来回收Fe 2+。因此，抗坏血酸缺乏的细胞具有增加的HIF1α功能，从而可能有助于肿瘤进展。 维生素C和HIF1的调节 这意味着抗坏血酸盐处理可以增强HIF羟化酶的活性，从而抑制HIF1α活性并抑制肿瘤生长。越来越多的证据也表明抗坏血酸的确可以抑制HIF1α依赖性肿瘤的生长。在小鼠肺癌模型中，在其饮用水（每升3.3克）或每日腹腔注射（1g/kg）进行高剂量抗坏血酸治疗，发现与对照小鼠相比，HIF1α，VEGF表达水平降低，微血管密度降低。另外，患有CRC的患者肿瘤中抗坏血酸水平较高，患者手术结果较好，术后患者存活时间较长。总之，这些数据表明，高剂量的抗坏血酸盐治疗可以通过调节HIF1α来减缓肿瘤生长。 在过去十年中，越来越多的I / II期临床试验和病例报告测试了大剂量抗坏血酸作为治疗各种癌症类型（如卵巢癌，脑癌，前列腺癌和肺癌）的安全性和有效性。总的来说，抗坏血酸可以作为单一疗法或与放疗、化疗和其他常规疗法组合使用，减少副作用。然而，到目前为止所有研究都证明了这种关联，并不是因果关系，所以未来关于维生素C抗癌的具体机制还需要进一步研究。 最后的题外话说说，为什么人类没办法自主合成维生素C。其实维生素C在很多动物中可以由肾脏或肝脏自发合成，即从葡萄糖合成六碳酮内酯，然而，在人类和其他灵长类动物中，编码L-古洛糖酸内酯氧化酶（GULO）的基因，也就是负责维生素C合成最后一步的酶失活突变，导致自身无法合成维生素C。由于这种“先天性代谢错误”，人类必须从膳食来源获取维生素C。目前推荐的维生素C每日允许量（每天75-90毫克）可以通过食用由水果和蔬菜组成的均衡饮食轻松实现。 参考文献 Targeting cancer vulnerabilities with high-dose vitamin Chttps:///10.1038/s41568-019-0135-7 |
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