一个腰疼的90后，查出了罕见肿瘤，怎么治？

1

羽是一个90后。去年6月，羽莫名其妙出现了腰酸背痛，就在身体的右侧。

保温杯和枸杞属于中年人，作为一个年轻人，羽不太在乎这些身体上的不适。

但是身体的疼痛并没有好转，反而逐渐加重了。

11月底，羽做了增强CT检查，发现右腰大肌处有低密度团块影像，病灶主体强化不明显，但局部似有强化影。腰椎核磁平扫显示，L3/4、L4/5处椎间盘稍有膨隆，轻微压迫硬膜。右肾区也有不均匀的阴影。

三天后，羽在市第一医院进行了腹膜后肿瘤切除手术。医院对手术切下的组织做了病理检查，显示为恶性小圆细胞肿瘤，伴有坏死的肿瘤细胞，考虑是原始神经外胚叶肿瘤（PNET）。在腰大肌表面的横纹肌及结缔组织中间，也有肿瘤组织病灶。

对肿瘤组织切片进行的免疫组化染色，发现了典型的CD99阳性（2+），也有Fli表达，但一些淋巴细胞的标志物都是阴性，可以认为是PNET。[1]

IHC结果：CD99 (2＋)，Ini (3+)，FIi(3+)，CK (－), EMA (－)，Ki－67（约80％），CD56 (－)，CgA (－)，Syn(－)，NSE (－)，CD20 (－)，CD3(－)。

一个月后复查，CT显示右侧腹腔内、肝包膜边缘、右侧腹膜有多发板块结节影，部分与腰大肌分界不清，均考虑为恶性病灶，转移性可能大。膀胱直肠窝也有较为致密的阴影，略有强化，也倾向认为是转移灶。

有了转移，就属于晚期了。

自从去年12月底到今年3月，羽进行了四轮化疗（多柔比星脂质体＋异环磷酰胺）。治疗过程比较顺利，只是第一周期化疗后转氨酶出现II度升高。

2019年1月，基因检测分析报告显示，羽有体细胞PRKAR1A－ROS1 基因融合；肿瘤突变负荷（TMB）为9.5 mut/Mb；体细胞有BRCA1基因突变，丰度为45.32％。

2

一直以来，PNET是一组恶性肿瘤的统称，它们都有小圆细胞的形状，来自未分化的神经外胚细胞。根据发病组织的部位，PNET可以分为三种不同的肿瘤：

• 中枢神经系统PNET

• 神经母细胞瘤

• 外周PNET

很显然，羽的情况属于外周PNET。

外周PNET和尤文肉瘤细胞来源都相同，但是尤文肉瘤在骨组织比较常见，而外周PNET在软组织比较常见。2013年，世界卫生组织已经把外周PNET归为尤文肉瘤家族。

外周PNET是一个比较罕见的肿瘤，有研究专门梳理了美国国家癌症研究所的SEER数据库，从1973年到2014年，只查到630例有明确诊断的外周PNET病例。从历史数据来看，这些患者的5年生存率为51.3%[2]。在1990年之前，外周PNET5年生存率都不到50%，在此之后，虽然提高到50%以上，但是几十年来治疗效果并没有进一步提高。

图：外周PNET患者的生存率[2]。

3

因为这是一个罕见肿瘤，为了确保能获得最好的治疗效果，羽希望得到美国医生的诊疗意见。

跨境医疗机构 MORE Health (爱医传递) 联系到了美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的肉瘤专家 Mrinal M. Gounder博士和肿瘤学专家Bob Li 博士。

通过视频，羽和妻子一起参加了国内主诊医生和美国两位专家的多学科会诊。因为有很好的翻译，语言交流不是障碍。

Gounder博士 和Li 博士认为：羽虽然属于晚期，但他仍有治愈的可能性。

但是，目前诊断不够清楚，所以预后也就不明确。

从诊断上看，由于PNET包括了各种不同性质的肿瘤，目前已经不建议使用PNET这个名词来描述病情，取而代之的是未分化小圆细胞肉瘤。

具体到患者这个外周PNET，已经归入了尤文肉瘤家族，会不会就是尤文肉瘤或者其他的肿瘤呢？需要排出的是促纤维増生性小圆细胞肉瘤（Desmoplastic small round cell tumor，DSRCT），这种肿瘤有典型的EWSR1－WT1融合，可以通过基因检查或者免疫组化检查来排出。

如果是这种DSRCT肿瘤，Gounder博士强烈推荐进行外科减瘤手术，这个手术很复杂，最好在纪念斯隆凯特琳癌症中心进行，由Michael Laquaglial医生来完成。如果不是这种肿瘤，那外科手术治疗的作用十分有限。

当然，为了确保所有融合基因的突变都能检测出来，需要进行分子检查，最好使用纪念斯隆凯特琳癌症中心的 MSK－IMPACT突变基因检查，也可以 FoundationMedicine 的 HEME 检查，它对融合基因的检测的覆盖率和灵敏度非常好。后者可以在中国就进行。

目前羽使用的是多柔比星＋异环磷酰胺化疗。从目前的治疗情况来看，化疗在起作用，这个消息非常令人高兴，应当继续化疗，但是多柔比星累计剂量达到 300mg／m2之后，应该使用超声心电图进行监测。

在多柔比星累计用药已经达到最大剂量后，可以使用尤文肉瘤治疗的标准化疗方案VAC（长春新碱、放线菌素D、环磷酰胺），进行14－17个周期的化疗，以获得治愈的可能。

如果患者产生耐药， 不能被化疗治愈，有如下几种针对突变的靶向用药方案备用：

1. ROS1融合基因：可以使用克唑替尼或者其他的ROS抑制剂 ，比如恩曲替尼、劳拉替尼、 repotrectinib等[3]。

2. TMB：患者的TMB在肉瘤中算是很高的，有希望通过PD－1抗体免疫治疗获益。伊匹单抗（O药）或纳武单抗（K药）都是很好的选择。

3. BRCA1／2突变：这看起来是一个胚系突变，使用PARP抑制剂治疗，如奥拉帕尼等， 是合理的选择。同时，直系家庭成员也应该进行一下基因检测，看看是否也有此突变。

4. 还可以联合PARP抑制剂和免疫治疗（PD1或PD-L1单抗），可能效果更好。

希望美国医生的建议对羽的治疗有帮组，希望在进行必要的检查和进一步治疗后，羽能获得满意的治疗结果。

因为做了基因检查，有那么多备用的治疗方案，羽应该有希望把生存曲线拉起来。

参考文献：

1. Folpe, A.L., et al., Immunohistochemical detection of FLI-1protein expression: a study of 132 round cell tumors with emphasis onCD99-positive mimics of Ewing's sarcoma/primitive neuroectodermal tumor. AmJ Surg Pathol, 2000. 24(12): p.1657-62.

2. Campbell,K., et al., Comparison of Epidemiology,Clinical Features, and Outcomes of Patients with Reported Ewing Sarcoma andPNET over 40 Years Justifies Current WHO Classification and TreatmentApproaches. Sarcoma, 2018. 2018:p. 1712964.

3. Drilon,A., et al., Repotrectinib (TPX-0005) Is aNext-Generation ROS1/TRK/ALK Inhibitor That Potently Inhibits ROS1/TRK/ALKSolvent- Front Mutations. Cancer Discov, 2018. 8(10): p. 1227-1236.

（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。为保护隐私，本文患者名使用了马甲。本文纯属科普，若有具体病情，请找靠谱的医生诊断。如果需要咨询MORE Health 爱医传递，请直接联系微信：F_MM95）