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作者简介：磊哥，归国学者，国际肠健康平台公众号的创建人之一，国际肠健康交流群群管理员。 摘要：自亲人患病以来，作者积极关注国内外最新细胞免疫治疗信息，认真学习国内外有关细胞免疫治疗的论文。本文以病人家属的视角，从细胞免疫治疗的定义、分类，细胞免疫治疗和其他疗法的结合运用以及选择细胞免疫疗法的注意事项等四个方面进行了详细介绍。文章分析了细胞免疫治疗与“免疫治疗”的区别，对市场上比较成熟的细胞免疫治疗从两个层面进行了分类，并对细胞免疫治疗和其他疗法的结合使用进行了初步探讨，最后作者对选择细胞免疫治疗提出几点建议。 · 正 · 文 · 来 · 啦 · 首先申明一下，我是病人家属，了解这些信息是为了治疗，不推荐任何特定的治疗机构。 细胞免疫治疗之前因为魏则西事件被叫停，目前国家已经颁布了政策在开放中，相信在今后一段时间内，国内的细胞免疫治疗会如雨后春笋般涌现出来。所以希望这篇文章能够帮助大家对这个方面有一定的了解，在选择时有清晰的认识。 ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ 1. 什么是细胞免疫治疗 细胞免疫治疗，也叫免疫细胞疗法，是指把免疫细胞从自己或者其他人的身体里提取出来，然后在体外进行培育、增殖或者改造后回输到病人体内，通过这样的免疫细胞，来达到杀死肿瘤细胞的目标，治疗癌症。除了CAR-T有免疫风暴的风险，其他的疗法相对副作用比较小。 细胞免疫治疗容易和目前很火的免疫治疗（以PD-1为代表的）容易混淆。免疫治疗主要是指通过药物解除肿瘤细胞的逃逸机制，这样人体里的免疫细胞就能够识别肿瘤细胞并消灭。细胞免疫治疗是增强免疫细胞，和免疫治疗是相辅相成的关系，所以细胞免疫治疗和免疫治疗应该是可以结合的，这个后面会讲到。如果做比喻的话，免疫治疗（PD-1）是解除敌人的伪装，让我们的部队（免疫细胞）可以消灭它。而细胞免疫治疗就是投入更多的部队，特别是带有侦查能力的特种部队。 目前德国和日本是政府批准进行细胞免疫治疗的，美国除了两个CAR-T方案没有批准其他的细胞免疫治疗方案。在德国，日本，细胞免疫治疗现阶段是辅助治疗，是在常规治疗方案以外给病人选择的方案。国内目前很多地方已经逐步开放细胞免疫治疗的政策。 ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ 2. 细胞免疫治疗的分类 目前市场上有的细胞免疫治疗方法有CIK回输, DC（树突细胞）回输, NK回输, NKT回输, T细胞回输, DC疫苗，DC融合疗法，CAR-NK, CAR-T, TCR-T，TIL疗法，新抗原等方案。细胞免疫治疗在德国和日本是政府批准的正规疗法，有专门的诊所从事这方面的治疗。在美国除了两个CAR-T方案，目前没有通过FDA批准的其他方案。我把细胞免疫治疗分成三个种类：无靶点，弱靶点，强靶点。CIK, DC, NK, NKT, T细胞等单纯回输增殖后的免疫细胞的方案是无靶点，DC疫苗，DC融合等通过DC传导靶点的是弱靶点，CAR-T, TCR-T, TIL, 新抗原是强靶点。CAR-NK对其原理还不是太了解，不知道应该归到哪个分类。 - 无靶点： CIK回输是最早的细胞免疫疗法，目前比较少见到。NK细胞是广谱的免疫细胞，对特定的肿瘤细胞作用不大，NK回输一般是抗衰老的作用。树突细胞（DC）和T细胞是有针对性的免疫细胞, DC细胞会传递信息给T细胞，T细胞是主要杀伤肿瘤细胞的细胞。NKT细胞是具备NKT特征的T细胞亚群。在魏则西事件之前，包括现在逐步开放后，国内这个类型的细胞免疫疗法的比较多，以NK回输和DC（树突细胞）回输为多，因为这两种的技术相对简单。这种细胞回输的治疗通常是先抽血（基本是本人，有些类型可以是其他人），培养，增殖（使得免疫细胞的数量大幅增加），然后回输到体内。目前无靶点的治疗方法大多没有很明确的疗效数据，多数是给出一些病情稳定的案例。无靶点的主要问题是一方面没有靶点，无法精确定位肿瘤细胞，一方面无法解决肿瘤细胞逃逸问题。 - 弱靶点： DC疫苗，DC融合的方案在日本，德国相对比较成熟，特别是DC疫苗。目前国内也有引进。DC疫苗方案需要通过对肿瘤组织的检测，检测一些相对通用的靶点（下图是一个靶点的例子），选出表达强的形成多肽，和DC细胞结合，然后回输到体内，通过DC细胞给T细胞传导靶点，然后杀伤肿瘤。DC融合是直接把DC细胞和肿瘤组织细胞融合，然后回输体内，把相关靶点信息传到给T细胞。弱靶点方案的问题是靶点特异性不强，同时通过DC细胞传导到T细胞，在靶点传导上可能效率会比较低，这样就降低了效果。 弱靶点在日本，德国比较成熟，有很多年的经验，有些机构会结合一些无靶点的方法，比如DC疫苗结合T细胞，结合NK细胞等。有些机构可以提供相关的治疗数据，这是我们去的机构提供的数据，虽然没有临床试验那么严谨，但是能够记录这样的数据体现了一定的严谨性。大家可能会说这个有效率（CR PR) 比较低，的确，这个是因为DC传导和肿瘤细胞逃逸机制的问题，所以有效率整体不是很高，但是可以看到在很多肿瘤种类里控制率（CR PR SD) 还是可以，很多接近或者超过50%，所以作为防复发转移和常规治疗的辅助可以作为一种选择。 - 强靶点： 强靶点的方案一般选择对肿瘤特异性比较强的靶点。CAR-T是通过基因改造T细胞，能够靶向识别肿瘤细胞，目前在血液类肿瘤效果比较好，在实体瘤方面很多在做临床试验，目前没有突破性的进展。TCR-T是轻度基因改造的T细胞，选择特定靶点，可以针对实体瘤。感觉TCR在技术上难度比较高，目前在这方面的试验结果数据很少。 TIL细胞是指在肿瘤环境里浸润的淋巴细胞。TIL的方案是直接通过培养TIL细胞，然后回输来消灭肿瘤细胞。新抗原方案就是通过提取实体瘤的TIL细胞或者在手术病理里提取TIL细胞来分析TIL细胞携带的肿瘤抗原。然后结合DC细胞或者T细胞（通过TCR)，从而能够在回输后更加精确地识别肿瘤细胞。TIL和新抗原完全是个性化的，针对个体，已知的临床数据比较好，有效率很高。不过对技术的要求比较高。目前在美国有TIL疗法的临床，日本，国内都有开展新抗原的，日本还是通过DC细胞传导，国内有通过DC的，也有通过TCR的。 强靶点的方法一般需要对肿瘤组织做全基因检测，可以通过新鲜组织或者白片进行检测，如果有二代测序的数据也可以进行相应的检测计算。下图是新抗原检测的报告。 目前了解到的，除了美国FDA批准的两个CAR-T疗法，其他的强靶点的疗法都不是成熟，目前大多是在试验阶段，在美国，日本，国内都有相关的试验。新抗原和TIL疗法在美国被认为很有前景的方案，NIH的Rosenberg老爷爷是新抗原疗法的鼻祖，丹娜法伯和德国的团队都有比较好的试验数据，所以目前新抗原的试验在很多地方都有开展。 总结一下： - 无靶点：因为无法精确找到肿瘤细胞，这种方案很难有好的效果，一般只是提升了免疫力。 - 弱靶点：相对比较成熟，因为技术的局限，有一定疗效但不是特别高，有经验积累和疗效数据，可以作为一种预防转移复发或者常规治疗之外的辅助治疗方案 - 强靶点：除了两个CAR-T方案，其他都在试验阶段，这个领域是未来发展的方向，特别可以关注新抗原的发展，如有需要，可以入组新抗原的试验。 ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ 3. 细胞免疫疗法和其他疗法的结合 - 和免疫疗法（比如PD-1）的结合： 从理论上看，细胞免疫疗法有一个问题，就是即使有了靶点，回输了大量免疫细胞，但是因为肿瘤细胞有逃逸机制，免疫细胞对肿瘤细胞还是无法进行杀伤，所以效果还是会大打折扣。因此，如果结合免疫疗法（类似PD-1），理论上应该可以大大提升细胞免疫疗法的效果。这个目前在日本，国内都开始尝试。具体效果还需要一定的时间才能体现。 - 和化疗的结合: 有机构告诉我们细胞免疫疗法和化疗结合的效果比较好，化疗会杀伤免疫细胞，所以补充免疫细胞的效果会比较好。 ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ 4. 如何选择细胞免疫疗法 细胞免疫疗法的费用相对比较贵，国内在5万-15万，日本，德国在20万-50万。必须要说明目前情况下细胞免疫疗法还是辅助疗法或者在临床试验，是不能代替常规方案的。很多病友把这个作为预防复发转移，或者在常规方法无效后的辅助方案。 在选择不同机构上我的建议是看几点： A. 强靶点 > 弱靶点 > 无靶点 B. 是否有效果的数据，还是只有案例。数据不仅仅是数据，还代表了严谨性。 C. 细胞培养，增殖等方面的经验和严谨性：技术方案有先进性的差异，同时实施的能力会影响最终效果，如果在实施方面经验不足，再好的方案也可能不成功，所以在实施方面的经验同样不可忽视。 结语： 友情提醒：本文中提及的一切药物和治疗方案，切不可直接套用。每位患者个体情况不同，切勿盲目模仿。 |
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