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原创 全球肿瘤医生网 2019-05-24 06:07:47 靶向治疗目前是许多抗癌药物开发的焦点。而靶向治疗研发成功的先决条件就是要找到良好的靶标，最理想的靶标就是只存在于癌细胞而不存在正常细胞。基于这种特异性靶标研发的药物能达到最大限度杀灭癌细胞，同时对正常细胞没有伤害的目的。比如，近年来我们发现的人表皮生长因子受体2蛋白（HER-2），这种蛋白在乳腺癌和胃癌癌细胞的表面上高水平表达，靶向HER-2的靶向药，包括曲妥珠单抗（赫赛汀）已被批准用于治疗过度表达 HER-2的某些乳腺癌和胃癌。 而对于一些预后不良的恶性肿瘤，比如胰腺癌，间皮瘤和卵巢癌，靶向药的研发一直没有大的突破，迫切需要找到特异性的靶点。 全新的抗癌靶点--间皮素的发现  间皮素（Mesothelin）是一种在细胞表面和血清中发现的蛋白质，已经成为一种有前途的靶点，虽然间皮素的生物功能尚未完全阐明，但已经可以肯定它有助于癌细胞之间粘着，分化和信号转导。癌细胞中的间皮素过表达可通过激活多种细胞内途径（例如NF-κB，MAPK和PI3K途径）来促进癌细胞的增殖，迁移和扩散，化学疗法抗性和细胞凋亡的抑制。 比如在卵巢癌中，（CA）125是结合间皮素的癌抗原，当癌细胞从原始部位脱落后，MSLN-CA125会促进癌细胞聚集成簇，在其他部位种植和侵袭。  目前，世界知名的癌症中心纪念斯隆凯瑟琳的研究人员已经证实间皮素在多种肿瘤中强烈过表达，比如间皮瘤，上皮癌和胰腺癌，同时卵巢癌，胆管癌，肺腺癌，三阴性乳腺癌和可切除的胰腺导管腺癌的间皮素高表达与预后不良有关。 值得注意的是，正常细胞上的间皮素表达仅限于胸膜，腹膜和心包内衬的间皮细胞。因此，这增加了靶向治疗的可能性，降低了脱靶毒性的风险。 五大靶向间皮素的抗癌新疗法潜力无限 目前，一些靶向间皮素的方法包括免疫毒素，疫苗，嵌合单克隆抗体，抗体 - 药物偶联物和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已经在初步的临床实验中初现曙光，未来可能会给癌症患者带来更多的治疗选择。  针对间皮素治疗的关键临床试验 1免疫毒素 间皮素的过度表达发生在大约95％的具有上皮样亚型的恶性间皮瘤中，间皮素靶向治疗一直受到关注，因为间皮瘤目前没有获批的靶向药物，并且预后不良。 早期研究的结果表明，免疫毒素SS1P由一种间皮素靶向抗体片段组成，该片段与假单胞菌外毒素A的截短遗传片段融合，目前被证实是安全的。 在一项I期试验中，培美曲塞和顺铂联合SS1P治疗，在13例无法切除的III期或IV期间皮瘤患者中有10例出现部分反应。 LMB-100（也称为RG7787）是一种基于重组假单胞菌外毒素A的免疫毒素，正在进行的II期临床试验正在研究LMB-100作为单药治疗以及与nab-紫杉醇联合治疗晚期胰腺癌患者的临床试验正在进行（NCT02810418）。 2疫苗 研究人员首次将间皮素做为GVAX疫苗诱导CD8阳性T细胞反应治疗胰腺癌患者。环磷酰胺与GVAX疫苗一起施用以抑制调节性T细胞使总体存活率比单独使用环磷酰胺和GVAX有所改善。 3嵌合单克隆抗体 Amatuximab（代号MORAb-009）是一种嵌合的高亲和力单克隆免疫球蛋白G1κ抗间皮素抗体，可防止表达间皮素的肿瘤细胞与MUC16粘附并引发细胞介导的细胞毒性，特别是与化疗联合使用。 amatuximab，培美曲塞（Alimta）和顺铂治疗89例无法切除的恶性胸膜间皮瘤患者的II期临床试验显示，40％患者部分缓解，51％患者病情稳定，中位总生存期为14.8个月。 4抗体-偶联药物 由于免疫毒素和单克隆抗体均有不足，研究人员开发出抗体 - 药物缀合物。 Anetumab ravtansine（也称为BAY 94-9343）是一种全人源的抗间皮素抗体(MF-T)和毒性基团DM4组成，两者由还原性的二硫醚连接物连接。DM4是一种管蛋白结合的毒性基团，主要作用于增殖细胞。当BAY 94-9343被肿瘤细胞结合和内化后，BAY 94-9343会降解链球菌释放出杀伤潜力的毒性物质，不仅抑制肿瘤生长，还可以促使肿瘤衰减。显示出对间皮素的高度选择性结合以及表达间皮素的细胞的有效和选择性细胞毒性。抗体 - 药物缀合物还在皮下和原位异种移植模型中显示出对间皮素阳性肿瘤的特异性定位和生长抑制，并诱导对邻近的间皮素阴性肿瘤细胞的旁观者效应。 对于标准治疗难以治愈的实体瘤患者的I期试验结果显示，在最大耐受剂量下，部分反应率，疾病稳定性和疾病控制率分别为18％，47％和65％。 另一项正在进行的Ib期多指征试验（NCT03102320）正在研究anetumab ravtansine对晚期实体瘤患者（非小细胞肺癌，三阴性乳腺癌，胃或胃食管连接腺癌，胸腺癌或胰腺癌）的最大耐受剂量的客观反应。 5CAR-T细胞疗法 近两年，嵌合抗原受体（CAR）T细胞在治疗复发性小儿急性淋巴细胞白血病方面取得了巨大成功，因为血液瘤肿瘤细胞有着祖传的靶点——CD19，这是治疗中最具吸引力的靶点。因为只存于肿瘤细胞中而不存在于正常细胞），我们可以轻易的依靠这个靶点带领CAR-T细胞找到癌细胞，消灭癌症。但尚未转化为治疗实体瘤。主要是由于实体瘤中缺乏这种可以安全靶向的特异性抗原。 近期，这一瓶颈终于被打破。间皮素靶向CAR T细胞疗法的早期临床研究通过降低免疫原性来增加疗效。 MSK（纪念斯隆卡瑟琳）的研究人员设计了间皮素靶向CAR T细胞（IcasM28z），包括完全降低免疫原性风险的人体成分和iCaspase-9安全性“自杀”开关，如果患者出现意外毒性，可以激活该序列以杀死所有CAR T细胞，阻止免疫反应对人体造成的伤害。这个研究的新颖之处在于，CAR T细胞靶向癌细胞表面蛋白 - 间皮素，其在大多数癌细胞上表达，并且使用区域递送技术直接递送至肿瘤部位，如果这种方法成功，那么每年在美国有200万名表达间皮素的实体瘤患者获益。 在I期试验（NCT02414269）中，研究人员使用环磷酰胺进行预处理，然后将IcasM28z CAR T细胞注入21例恶性胸膜疾病患者的胸膜腔内（19例患有间皮瘤，1例患有转移性肺癌） ，1和转移性乳腺癌）。在38周的评估期间，13名患者肿瘤消退并且间皮素相关肽的血液水平降低> 50％。此外，14名患者之后接受PD-1检查点抑制剂治疗，2名患者完全反应，5名患者有部分反应，4名患者病情稳定。 而对于胰腺癌，它的促纤维化反应，血管化不良，骨髓细胞大量浸润，以及肿瘤微环境中T细胞的稀缺，都使得包括CAR T细胞治疗在内的治疗特别困难。 在宾夕法尼亚大学，Beatty的实验室开发了一种特异性针对间皮素的CAR。研究发现，几乎所有的胰腺癌组织都过量产生一种叫做间皮素(mesothelin)的蛋白，针对该蛋白设计的Car-T细胞，能很好的识别并攻击胰腺癌细胞。 这种理论已经在小鼠试验中得到了完美的证实，接受普通T细胞治疗的胰腺癌小鼠平均生存54天。而接受间皮素引导T细胞治疗的动物平均生存96天，提高了78%！ 在刚刚举办的2019年美国临床肿瘤学会 - 癌症免疫治疗临床免疫肿瘤学研讨会期间，宾夕法尼亚大学（宾夕法尼亚大学）胰腺癌研究中心Beatty教授公布了间皮素特异性CAR T细胞疗法最新的临床试验数据。 这是一项一期试验，入组的人数比较少，共有6名难治性转移性胰腺导管腺癌患者成功入组，并且所有患者都接受过2次或更多次治疗。 这些患者每周输注间皮素 CAR T细胞3次，总共9次剂量。结果显示有2名患者的稳定疾病，其无进展生存时间为3.8个月和5.4个月。 因此，这种新型疗法在胰腺癌患者中是具有生物学活性，目前这项研究仍在临床进试验中（NCT03323944）。详情点击：新型间皮素特异性CAR-T疗法有望治疗胰腺癌！ 总体而言，I期和II期试验的结果显示了间皮素作为多种表达间皮素的癌症的免疫治疗的重要靶标的潜力。为了优化来自间皮素靶向方法的患者结果，需要进一步研究以验证评估间皮素作为生物标志物的最佳方法，以包括在未来的临床试验和预测反应中，以及合理设计的联合方法与化疗，靶向治疗或其他免疫疗法。 Rossy需要提醒大家的是，目前对于这类新的疗法，并不是适合所有的癌症患者，大家需要理性对待，标准治疗失败的患者可以根据自己的综合情况考虑，另外，关于实体肿瘤的CAR-T疗法的最新进展，国内权威肿瘤医院及国际知名癌症中心都在进行大量临床研究，有些尚未在国际上发表，只能通过与国内一流的肿瘤专科医院以及国际知名的癌症中心专家沟通才能了解，感兴趣的肿瘤患者可以先请权威的肿瘤专家进行会诊，咨询自己的病情有没有更好的治疗方案，是否有新的有效药物临床试验可以参加等。 |
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