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间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK）融合基因是NSCLC治疗的重要靶点，其在NSCLC的发生率为3%～7%，坊间称为“钻石突变”，东西方人群发生率没有显著差异，中国肺腺癌患者的发生率为5.1%。 2007年Manabu Soda和Hiroyuki Mano[1]教授在NSCLC中首次发现了EML4-ALK融合基因，12年过去了，ALK阳性NSCLC的治疗也发生了翻天覆地的变化，ALK抑制剂从第一代发展到第三代，患者有了更多更好的治疗选择。 然而在NSCLC中发现EML4-ALK融合基因之初，临床医生却对如何治疗ALK阳性NSCLC犯了难，这部分患者的治疗预后更差，对化疗的客观缓解率（ORR）只有25%。EGFR-TKI在EGFR突变的NSCLC中有不错的疗效，那么其在ALK阳性的NSCLC中是否有同样的疗效呢？答案是否定的，尝试运用EGFR-TKI治疗的结果更加让人心凉，ORR为0。但是这让研究者进一步认识到，ALK融合基因很有可能是NSCLC在EGFR突变之外的另外一个治疗靶点[2]，如何攻破ALK阳性NSCLC治疗的难关，需要更深入的研究和探索。 第一代ALK-TKI带来疗效突破，但瓶颈依在 20世纪90年代，在苏根（Sugen）生物技术公司供职的崔景荣博士工作团队通过筛选的方式获得c-MET激酶抑制剂SU11274，这便是第一代ALK抑制剂克唑替尼的起点，进一步通过结构改造，更高活性的PHA-665752被获取，可惜其个头太大，成药性非常差，最后通过不懈努力，克唑替尼被研制成功[3,4]。崔博士团队测试了200多种蛋白激酶，发现克唑替尼除了c-MET之外，对ALK和ROS这两种蛋白激酶也有抑制作用，所以，崔博士说“克唑替尼对于ALK阳性患者是一次偶然、一次美丽的邂逅”。 Ⅲ期临床PROFILE 1014研究[5]证实，克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的疗效明显优于标准含铂化疗，中位PFS分别为10.9个月和7.0个月（P＜0.001），ORR显著提高，分别为74%和45%（P＜0.001）。ALK阳性NSCLC的治疗真真正正地进入靶向治疗时代。 然而在经过不到1年的“甜蜜期”之后，患者出现了进展，进一步的研究分析，L1196M、G1269A、C1156Y等常见ALK耐药突变被陆续被发现。 克唑替尼常见耐药位点 另一方面，非小细胞肺癌常出现脑转移，ALK阳性NSCLC也不例外，约15～35%的患者在诊断时就存在中枢神经系统（CNS）转移，并且许多患者是多发性脑转移。研究发现，血脑屏障存在外排转运蛋白——P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp），而克唑替尼恰巧是P-gp底物，因此克唑替尼在血脑屏障的透过率低，无法达到有效浓度[6]。克唑替尼对脑转移控制和预防不足，超过40%患者出现脑转移[7]，如何更好地与ALK靶点结合、克服耐药位点、增强脑部病灶控制能力，同时保证治疗的安全性，成了后续ALK-TKI研发的目标。 第二代ALK-TKI阿来替尼专为ALK通路设计，精准研发让患者获益更大 高选择性，更加专一，实现深度缓解 阿来替尼是第二代ALK-TKI，在研发之初，从化合物库中进行高通量酪氨酸激酶抑制剂的筛选，得到先导化合物，通过重塑3D结构进一步的优化，提高阿来替尼与ALK-TKI结构域的结合力与选择性。阿来替尼专为ALK通路设计，且IC50更低，抑瘤能力更强[8]。与克唑替尼相比，阿来替尼对ALK激酶抑制效力更强。正如崔景荣博士所说：第二代ALK抑制剂的研发时间节点和克唑替尼相近，是专门为ALK通路寻找更好的抑制剂。 阿来替尼研发过程 阿来替尼更加专一 阿来替尼强大的结合性，带来疗效更深程度的缓解，阿来替尼与克唑替尼进行头对头比较的全球多中心Ⅲ期ALEX[9]研究结果显示，阿来替尼的中位无进展生存（PFS）达到空前的34.8个月，较克唑替尼的10.9个月有显著的延长，显著降低疾病进展风险达57%。同时阿来替尼的客观缓解率达82.9%，且有效患者肿瘤缓解深度更深，肿瘤缓解深度＞50%的患者比例高达75.0%，而克唑替尼仅为50.3%。 ALEX 研究PFS结果 ALEX 研究，阿来替尼组获得更深缓解
ALEX 研究安全性分析 未雨绸缪，防范于未然 对于靶向治疗，耐药是不得不面对是瓶颈，在阿来替尼的研发之中，通过筛选优化，最终获得独特的化学支架（一种苯并[b]咔唑衍生物），其与ALK激酶结构域的结合方式显著的区别于克唑替尼，能够克服由克唑替尼引起的激酶域的二次突变，对EML4-ALK以及ALK L1196M、G1269A、C1156Y、F1174L、1151Tins和L1152R均具有显着的抑制效力[8]。在临床研究中，阿来替尼对于激酶域二次突变的前摄性抑制（Upfront suppression of multiple mechanisms of resistance）能够有效推迟耐药的出现，所以在一线治疗中获得更长的疾病有效控制，更长的PFS。 阿来替尼对耐药位点的抑制 有效入脑，降低脑转移发生和进展风险 那么阿来替尼又能否有效控制脑转移呢？答案是肯定的。人血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）使大脑在吸收外界物质时十分严谨，一些大脑必须的糖类、氨基酸类等分子选择性穿越血脑屏障到达脑细胞，从而有利于维持CNS的机能活动，保证脑的内环境高度稳定，同时阻止毒素等的侵入，消除脑内产生的毒性代谢产物。 研究显示，血脑屏障存在P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP，ABCG2）等外排转运蛋白，前面已经谈到，克唑替尼作为P-gp底物被外排，此外研究发现第二代药物塞瑞替尼也被外排，因为它是P-gp和BCRP底物，克唑替尼和塞瑞替尼均难以透过血脑屏障，从而在CNS保持活性[6]，因而CNS成为肿瘤生长的庇护所。阿来替尼入脑能力的优势在于其并非P-gp底物，不会被主动外排作用泵出血脑屏障[10]，因此在血脑屏障的浓度更高，脑部病灶能力更强。 阿来替尼在中枢神经内分布 ALEX研究显示，阿来替尼至CNS进展时间显著长于克唑替尼，阿来替尼显著降低CNS进展风险达84%（HR=0.16,P＜0.0001）。无论患者在基线时是否伴有CNS转移，阿来替尼组12个月累计CNS进展率仅为9.4%，而克唑替尼组为41.4%。
阿来替尼显著延缓脑转移进展，降低CNS进展风险 ALK阳性NSCLC，未来一线治疗该如何抉择 基于ALEX研究结果，阿来替尼一线治疗34.8个月的PFS已经远远超过一线克唑替尼+二线塞瑞替尼或阿来替尼的PFS，尽管ALEX研究OS的数据尚未公布，但我们看到了阿来替尼巨大的PFS获益，30个月时的OS率达到70%，这都预示着阿来替尼可能会有更好的长生存。
ALK阳性NSCLC接受ALK-TKI治疗概况 同时国内外各大权威指南均已将阿来替尼作为晚期ALK阳性NSCLC一线治疗Ⅰ级推荐，其中美国NCCN指南和《中国临床肿瘤学会（CSCO）肺癌诊疗指南2019》均将阿来替尼作为一线治疗优选推荐。对于ALK阳性的患者，一线治疗使用疗效更佳的药物，带来更长的PFS获益，才是最佳的选择。
NCCN非小细胞肺癌指南2019.v4版
CSCO肺癌诊疗指南2019 从精准研发到临床，阿来替尼更好的结合性和专一性，在疗效上获得更大的缓解深度、更长的PFS和更好的安全性；对耐药位点实现提前预防，更好地延长了PFS；更好的入脑能力，带来了脑部病灶的快速高效缓解、降低脑转移的发生和进展风险，最终让患者取得显著获益。 正如陶渊明在《桃花源记》所述，“林尽水源，便得一山，山有小口，仿佛若有光。便舍船，从口如。初极狭，才通人。复行数十步，豁然开朗。土地平旷，屋舍俨然，有良田美池桑竹之属”。阿来替尼的出现，正是“复行数十步”的节奏，然后“豁然开朗”，给ALK阳性NSCLC患者带来超长PFS，进入慢病时代。 1.Soda M,Choi YL,Enomoto M,et al.Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer[J].Nature,2007,448(7153):561-6. 2.Shaw AT,Yeap BY,Mino-Kenudson M,et al.Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK[J].J Clin Oncol，2009，27(26):4247-53. 3.Sattler M,Pride YB,Ma P,et al.A novel small molecule met inhibitor induces apoptosis in cells transformed by the oncogenic TPR-MET tyrosine kinase[J].Cancer Res,2003,63(17):5462-5469. 4.Ma PC,Schaefer E,Christensen JG,et al.A selective small molecule c-MET Inhibitor,PHA665752,cooperates with rapamycin[J].Clin Cancer Res,2005,11(6):2312-9. 5.Solomon BJ,Mok T,Kim DW,et al.First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer[J].N Engl J Med，2014,371（23）：2167-2177. 6.Kort A,Sparidans RW,Wagenaar E,et al.Brain accumulation of the EML4-ALK inhibitor ceritinib is restricted by P-glycoprotein (P-GP/ABCB1) and breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2)[J].Pharmacol Res,2015,102:200-7. 7.Toyokawa G,Seto T,Takenoyama M,et al.Insights into brain metastasis in patients with ALK+ lung cancer: is the brain truly a sanctuary [J] ? Cancer Metastasis Rev,2015,34(4):797-805. 8.Sakamoto H,Tsukaguchi T,Hiroshima S,et al.CH5424802,a selective ALK inhibitor capable of blocking the resistant gatekeeper mutant[J].Cancer Cell,2011,19(5):679-90. 9.Peters S,Camidge DR,Shaw AT,et al.Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2017,377(9):829-838. 10.Katayama R,Sakashita T,Yanagitani N,et al.P-glycoprotein mediates ceritinib resistance in anaplastic lymphoma kinase-rearranged non-small cell lung cancer[J].EBioMedicine,2015,3:54-66. 11.Duruisseaux M,Besse B,Cadranel J,et al.Overall survival with crizotinib and next-generation ALK inhibitors in ALK-positive non-small-cell lung cancer (IFCT-1302 CLINALK): a French nationwide cohort retrospective study[J].Oncotarget,2017,8(13):21903-21917. |
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