|
中山大学附属第七医院 近年来有关HBV感染育龄妇女和母婴阻断临床管理方面的研究，已成为传染病与产科学界的关注热点。关于慢性HBV携带母亲及其母婴垂直感染阻断措施已达成一些共识，并为临床管理做了指引，目标就是为了达到HBV母婴“零”传播。 我国是有13亿多人口且地域广阔的大国，各地区医疗卫生条件相差甚大。随着2015年10月国家生育政策的改变，慢性HBV感染的育龄期妇女仍有二胎生育的意愿。笔者前期研究显示，近年来HBeAg阴性慢性HBV感染孕妇在所有HBsAg阳性孕妇中所占比例增加，接近70%。如果初产妇第一胎婴幼儿发生HBV感染，这些妇女面对再次妊娠时，非常期望其新生儿不再发生HBV感染。我国最新乙型肝炎血清流行病学调查表明，目前我国一般人群的HBsAg携带率属于中度流行国家。据此推算，约有8600万慢性HBsAg携带者，育龄期妇女的HBsAg携带率与一般人群相近，约为6%。有临床资料显示，广州市某些综合性医院的入院分娩孕产妇HBsAg携带率超过8%。 尽管我国1992年起实施乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗等主动-被动联合免疫预防策略后，母婴HBV垂直感染的发生率大大降低，但要达到2030年全球消灭乙型肝炎的目标，仅靠标准免疫策略，恐怕难以实现。为此，就近年来母婴HBV垂直感染实施预防联合免疫失败的原因、替诺福韦酯(TDF)在孕期使用来阻断母婴HBV垂直感染方面的最新成果做一扼要综述。 1 母婴HBV垂直感染现状与预防联合免疫失败的原因 HBV垂直感染，指的是HBV母婴感染，定义为HBsAg阳性母亲分娩的婴儿外周血HBV DNA或HBsAg阳性，且持续时间达28周或6个月。HBV母婴感染分为宫内、产时和产后感染。最为重要的是HBV宫内感染，这是指胎儿在妊娠时期内发生的感染，在出生1个月内的新生儿HBV血清学标志物阳性，他们几乎100%成为慢性HBV感染者。对于HBV宫内感染的新生儿实施主动与被动联合预防免疫无效，这是目前面临的最大挑战与困难。 HBV宫内感染的发生与母亲HBeAg状态、胎盘（尤其是绒毛毛细血管内皮细胞）HBV感染、侵入性操作等因素相关。此外，导致联合免疫阻断失败的因素，还有HBV DNA载量、HBV基因型以及病毒变异等。我国一项研究表明，HBeAg阳性且HBV DNA载量在6～7 log10 IU/ml的母亲是新生儿标准预防免疫失败的危险因素，建议进行孕期干预治疗。美国一项针对17 951例母婴配对的前瞻性临床研究显示，2007年-2013年间母婴HBV垂直感染发生率为1%，其发生除与HBeAg阳性、HBV DNA载量＞2×104 IU/ml有关外，还与亚裔种族等密切相关。最近一项针对642例母婴配对资料的回顾性分析显示，当母亲HBV DNA水平＞6 log10 IU/ml时，孕期未进行HBV阻断治疗组母婴垂直感染发生率达8.66%，而治疗组仅为0.86%。近年来一些大规模临床研究显示，未进行抗病毒治疗的HBeAg阳性母亲，所生婴儿HBV感染率为3.21%～7.60%。 通常来说，如果是HBeAg阴性的HBsAg阳性母亲，其新生儿经正规预防接种后几乎不发生HBV感染。也有研究显示，HBeAg阴性HBV携带母亲所分娩婴儿被感染。一项泰国的疫苗免疫失败的母婴HBV病毒与分子生物学特征研究表明，14例婴儿发生HBV垂直感染，其中1例（7.14%）母亲是HBeAg阴性，母婴垂直感染的HBV基因型均为C型或B型，其中9例为C型、5例为B型，还发现有基本核心启动子位点T1753G突变、A1762T/G1764A突变，或者前C区G1896A变异。因此针对我国HBV基因型B、C流行地区，不仅要考虑HBeAg阳性同时HBV DNA高载量的母亲，而且需要密切关注HBV基因型、位点突变和免疫逃逸等，以减少HBV母婴垂直感染的风险以及导致免疫预防失败的发生。 2 妊娠期TDF使用指征及其临床研究 2018年美国肝病学会和2017年欧洲肝病学会指南均推荐，对于孕妇HBV DNA载量＞2×105 IU/ml，欧洲肝病学会还增加HBsAg定量水平＞4 log10 IU/ml时，从妊娠24～28周或者妊娠28～32周起实施抗HBV治疗，首选口服TDF，来预防母婴HBV垂直感染。 目前我国专家推荐，妊娠期使用TDF或替比夫定抗病毒治疗，可减少HBV母婴感染的风险。TDF是一线强效抗HBV药物，属于妊娠安全性B级药物。临床研究表明，TDF治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者4周、12周后血清HBV DNA下降幅度分别为3 log10和4.36 log10 拷贝/ml。Pan等在我国HBeAg阳性同时HBV DNA高载量孕妇双盲随机对照研究表明，TDF组从妊娠30～32周起口服TDF 300 mg，1次/d，用药时间平均8.57孕周，分娩时TDF组母亲血清HBV DNA载量从8.19（7.96～8.47）log10 IU/ml下降至4.66（4.07～5.31）log10 IU/ml。此研究数据显示，TDF组没有1例婴儿发生HBV垂直感染，而对照组有6例婴儿（6.82%）感染HBV。另一项泰国Ⅲ期多中心随机双盲对照研究显示，对HBeAg阳性、HBV DNA高载量孕妇从妊娠28周左右起服用TDF，TDF治疗组母亲HBV DNA平均值从基线的（7.6±1.5）log10 IU/ml下降至分娩时（4.0±1.6）log10 IU/ml。虽然TDF治疗组与安慰剂组之间的婴儿HBV感染率在统计学上无差异，但是在安慰剂组3例婴儿发生HBV感染。早期的2项临床研究，针对HBV DNA高载量孕妇从妊娠31～32周起服用TDF，经过治疗平均时间为45～58 d，与治疗前的基线相比较，分娩时孕妇HBV DNA载量下降平均幅度为3.6 log10 IU/ml。这也与笔者的前期研究基本相近，HBeAg阳性母亲孕晚期接受抗病毒治疗约12周，其血清HBV DNA载量从基线（7.46±0.87）log10 IU/ml降至（4.43±1.78） log10 IU/ml。由此来看，从妊娠28～30周开始服用TDF，至分娩时其HBV DNA载量大幅降低，成功阻断HBV母婴垂直感染，应该强调的是治疗的依从性。当然，对于HBV高病毒载量携带孕妇使用TDF来阻断HBV母婴垂直感染，从妊娠28～30周开始使用的临床疗效，还有待更多的研究结果来证实。 替诺福韦艾拉酚胺，也称富马酸丙酚替诺福韦（TAF），是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂。它在血浆中稳定性更好，进入HBV感染的细胞后，可保持很高程度的完整性。分别在HBeAg阳性或HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者长达96周的临床研究表明，与TDF相比较，TAF具有同样的强效抗HBV作用，同时有更良好的安全性，对肾和骨骼毒性更小。然而，目前尚缺乏孕妇使用TAF的安全性数据与研究结果。 3 小结 基于目前的TDF阻断HBV母婴垂直传播研究数据，制订更优化的策略，首先是可以增加孕妇的依从性，最终目的是达到HBV母婴“零”传播，真正实现消灭乙型肝炎，从而消除HBV相关终末期肝病的发生。 引证本文：陈友鹏. 母婴HBV垂直感染与替诺福韦酯阻断治疗[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(5): 1103-1105. |
|
|
