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本篇文章为“诺华NET之声”2019年第四期，精选了5篇2019年4-5月间发表的神经内分泌肿瘤（NET）领域研究文献。本期的重磅文献为NET基因组学研究领域的国际知名专家Aldo Scarpa教授，对胃肠胰神经内分泌肿瘤遗传学与表观遗传学研究进展的全面总结。另有术中实时肿瘤显像新技术的临床前探索研究，以及3项神经内分泌肿瘤预后评估和治疗探索的研究。同时，本期也特别邀请了中日友好医院中西医结合肿瘤内科谭煌英教授，对淋巴结阳性胃神经内分泌肿瘤进一步分类的研究，进行深度评述。 目录  预后评估 Further Classification for Node-Positive Gastric Neuroendocrine Neoplasms Journal of Gastrointestinal Surgery [2.813] 背景：目前AJCC淋巴结（N）分期将分化好的胃神经内分泌肿瘤（GNEN）患者淋巴结转移情况分为N0/N1（有/无局部淋巴结转移），但其未考虑转移淋巴结的数量。本研究的目的是评估手术切除后的GNEN患者局部转移淋巴结数量对预后的影响。 方法：我们选取美国国家癌症数据库NCDB（2004-2014）中已经接受部分/全胃切除且淋巴结状态已知的GNEN患者进行统计分析。对转移淋巴结的数量运用最近邻域分类法对患者预后进行聚类分析，并应用这些聚类构建新的N分期（pN），并使用SEER数据库进行外部验证。使用Kaplan-Meier分析和Cox回归模型来评估pN分类的预后预测能力。 结果：1275例患者符合研究纳入标准。1-6个阳性淋巴结（pN1）的患者、>6个阳性淋巴结（pN2）的患者以及无阳性淋巴结（pN0）患者的生存模式存在显著差异{5年OS N0: 80%(95% CI 77–83%) vs.pN1: 65% (95% CI 61–69%) vs. pN2:43% (95% CI 33–53%), p<0.001}。在外部验证中，pN分类显示出很强的生存辨别能力{5年OS N0：70% (95% CI 65–75%) vs. pN1：53% (95% CI 46–59%) vs. pN2：18% (95% CI 9–29%), p< 0.001}。在多因素分析中，pN分类仍然是OS的独立预测因素。 结论：转移性淋巴结的数目是GNEN的独立预后因素。目前AJCC N1包含两组不同预后的患者人群，需要细分为pN1（1-6个阳性淋巴结）和pN2（>6个阳性淋巴结）。
a. NCDB数据库的AJCC N0 vs. N1患者； b. NCDB数据库的N0 vs. pN1 vs. pN2； c. SEER数据库的AJCC N0 vs. N1患者； d. SEER数据库的N0 vs. pN1 vs. pN2  谭煌英 点评 中日友好医院中西医结合肿瘤内科 胃是神经内分泌肿瘤常见的发生部位，占所有部位神经内分泌肿瘤的5-10%，近年来，胃神经内分泌瘤（GNEN）发病率逐年升高，且存在高度异质性，有多种因素影响着GNEN的预后，包括病理分级（G1-G3），临床分型（1型-4型），TNM分期等，如何判断GNEN患者的预后，一直是临床和科研的重点话题。 淋巴结转移情况是判断GNEN预后的一项重要指标，与其他实体肿瘤类似，目前美国AJCC第八版TNM分期，对分化良好的GNEN，根据有或无淋巴结转移分为N1或N0。但既往研究显示，对于GNEN患者，仅仅依靠N1或N0可能无法精确评估淋巴结转移情况对生存期的影响。淋巴结细化分期对GNEN患者预后的影响，目前已经在一些在小样本量或其他部位NEN的研究中得到了证实，例如在一项纳入73例GNEN患者的研究中，受累的淋巴结数量以及淋巴结阳性比例，被认为是与生存相关的独立预测因素[1]；另一项包含了43例GNEN患者的研究，将阳性淋巴结的cut off值定为7个，同样显示出与生存的相关性[2]；两项小肠神经内分泌肿瘤的研究，利用了NCDB及SEER数据库，发现淋巴结阳性比（LNR）是一项预测OS并可独立于T分期的指标[3][4]。 上述研究均显示在胃肠NEN的诊治过程中，临床医生在判断淋巴结阳性与否的基础上，对淋巴结转移情况进行更进精准的分期，可能有助于帮助判断生存期。但是目前缺乏在大规模GNEN病例基础上的模型和验证数据。 因此，为了更好的将GNEN患者N分期细化以便评估患者预后，这篇文章利用美国NCDB数据库1275例成人GNEN患者（2004年-2014年）的病例资料，在AJCC的N分期基础上提出了新的“pN分期”，检测了GNEN淋巴结累及情况对预后的影响，并通过SEER数据库（1998年-2013年，618例）对此模型进行了验证，相信未来对我们的临床决策会有很好的启示作用。 在本文中，此模型将有1-6枚阳性淋巴结患者定义为pN1，将有6个以上淋巴结阳性患者为pN2，淋巴结阴性患者定义为pN0，与其他研究及以往经验类似，淋巴结分期高的患者，往往有分化差，T分期高等特点，重要的是，这一新的pN分期显示了与OS的良好的相关性，无论是NCDB数据库还是SEER验证数据库，pN与5年总生存期（OS）都有显著关联，pN分期越高，5年OS越低，（NCDB数据库 pN0, pN1, pN2的OS分别为80% vs 65% vs 43%, p＜0.001，SEER数据库pN0, pN1, pN2的OS分别为 70% vs 53% vs 18%, p＜0.001）。在多因素分析中，pN分期也被证实为OS的独立预测危险因素，与T分期无关。 作为一个根据GNEN淋巴结转移情况以评估OS的新分期模型，此模型利用了美国两个国家级大型癌症数据库（NCDB和SEER）的患者数据进行了提出和验证，具有一定的可信度和指导意义，值得我们在今后的临床和科研工作中进行参考和借鉴。但本研究仍有一些不足之处，例如，本研究排除了对淋巴结转移情况不明的数据，可能造成数据偏倚；目前无论是NCCN还是ENETS指南，对于GNEN手术的淋巴结清扫范围和数目均没有一个固定统一的标准，如能形成统一标准，此模型可能会得到进一步完善，另外，NCDB数据库中部分患者未记录Ki67指数，导致其病理分级数据不全，同时此数据库未描述GNEN分型，因此需要未来更多的证据进一步探索以及证实。 参考文献（上下滑动可查看） [1] Tang X, Chen Y, Guo L, Zhang J,Wang C. Prognostic significance of metastatic lymph node number, ratio and station in gastric neuroendocrine carcinoma. Journal of gastrointestinal surgery : official journal of the Society for Surgery of the Alimentary Tract.2015;19(2):234-41. [2] Liu DJ, Fu XL, Liu W, Zheng LY, Zhang JF, Huo YM et al. Clinicopathological, treatment, and prognosis study of 43 gastric neuroendocrine carcinomas. World Journal of Gastroenterology.2017;23(3):516–24. [3] Flatow V,Warner RR, Overbey J, Divino CM. The prognostic significance of lymph node ratio in carcinoid tumors. Pancreas. 2016;45(3):342–4. [4] Kim MK, Warner RR, Ward SC, Harpaz N, Roayaie S, Schwartz MEet al. Prognostic significance of lymph nodemetastases in small intestinal neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology.2015;101(1):58–65. Clinicopathological characteristics and risk factors for recurrence of well-differentiated pancreatic neuroendocrine tumors after radical surgery: a case-control study World Journal of Surgical oncology [1.792] 背景：分化良好的胰腺神经内分泌肿瘤（PanNETs）通常预后良好; 然而，仍有患者在根治性切除术后出现复发。 目的：通过分析根治术后PanNETs的临床病理资料，探讨复发相关危险因素。 方法：回顾性分析2012年1月至2016年3月中日友好医院收治的47例分化良好的PanNETs患者的临床和病理资料。对PanNETs术后复发的危险因素进行单因素和多因素分析。 结果：47例分化良好的PanNETs患者中，38例为非功能性肿瘤，9例为功能性肿瘤（其中，6例胰岛素瘤，1例胃泌素瘤，1例胰高血糖素瘤和1例血管活性肠肽瘤）。47例PanNETs患者的发病部位为胰头17例（36.2％），胰体尾17例（36.2％），胰尾9例（19.1％），胰体4例（8.5％）。肿瘤大小的中位值为3.65（IQR 2-5.5）cm。病理分级方面，14例为NET G1级（29.8％），33例为NET G2级（70.2％）。在临床分期方面，9例（19.1％）为IA期，14例（29.8％）为IB期，7例（14.9％）为IIA期， 14例（29.8％）为IIB期，3例临床分期未知。47例患者中，有17例患者出现术后复发。单因素分析结果显示，AJCC TNM分期，Ki67指数，血管侵犯，边缘状态和肿瘤的局部分期与PanNETs患者的复发相关（p<0.05）。多因素分析结果提示，ki67指数≥10%为PanNETs患者的复发相关的独立危险因素（p<0.05）。 结论：Ki67指数≥10％是分化良好的PanNETs患者根治性术后复发的独立危险因素，这些患者可能需要进行密切随访。
治疗 Efficacy and safety of endoscopic submucosal dissection for gastrointestinal neuroendocrine tumors: a 10-year data analysis of Northern China Scandinavian Journal of Gastroenterology [2.629] 目的：内镜是治疗胃肠道神经内分泌肿瘤（GI-NETs）的主要手段，但其具体适应症仍存在争议。本研究旨在探讨既往接受过内镜黏膜下剥离术（ESD）治疗的GI-NETs患者的临床结局。 方法：我们回顾性分析了2008年至2018年期间接受ESD治疗的65例GI-NETs患者的临床特征及预后。 结果：本研究纳入了65例病理诊断为GI-NETs的患者，共包括75个病灶，均因其他症状行内镜检查时偶然发现。这些病灶的位置为胃（n=24）、十二指肠球部（n=4）和直肠（n=47）。75个肿瘤的直径如下：直径≤1cm（78.7％），1cm<直径≤2cm（17.3％），2cm<直径≤3.5cm（4.0％）。超声内镜检查（EUS）显示，72个病灶局限于粘膜下层，3个病灶侵入固有肌层。整块切除率和完整切除率均为100％，术中出血率和穿孔率分别为2.7％和1.3％。研究期间，65例患者均未出现淋巴结和远处转移。 结论：对于无淋巴结和远处转移的GI-NETs，直径≤1cm且局限于粘膜下层的病变是ESD的绝对适应症。对于局限于粘膜下层的直径为1-2cm的直肠神经内分泌肿瘤，以及预计为T2期的1型胃神经内分泌肿瘤，应优先考虑ESD，以便于在初始治疗时保留胃肠道容量和功能。 共识指南中胃肠道神经内分泌肿瘤的治疗总结表 Specific targeting of somatostatin receptor subtype-2 for fluorescence-guided surgery Clinical Cancer Research [10.199] 目的：临床上可用于帮助外科医生术中识别隐匿性病灶的影像手段数量有限，这一定程度上导致了神经内分泌肿瘤（NETs）患者的高复发率。使用临床疗效确定的放射性标记生长抑素类似物作为模型，我们证明了一种带荧光的生长抑素类似物能选择性结合高表达生长抑素受体亚型-2（SSTR2）的肿瘤，并证明了其在荧光引导手术（FGS）中的实用性。 试验设计：多模态螯合剂（MMC）作为“放射性载体”用于合成荧光标记的生长抑素类似物67/68Ga-MMC（IR800）-TOC。在体内研究中，我们确定了药代动力学特征、最佳成像时间点以及对于表达SSTR2组织的特异性。同时对切除组织和冷冻切片进行中观和微观成像以进一步评估药物特异性结合情况，并使用来自胰腺NETs患者的术后标本检测其与人NETs的结合情况。 结果：67Ga/68Ga直接标记提供的定量生物分布分析与荧光数据一致。在体内和体外的宏观、中观和微观尺度上也观察到受体介导的药物吸收。胰腺NETs患者的手术标本也显示出受体特异性的药物结合，并能够清楚地描绘出与病理学结果相匹配的肿瘤边缘。 结论：MMC的放射性功能使我们能够验证一种新型FGS试剂的结合特性，这种新型FGS制剂可以为外科医生带来实时的术中成像方法，或能为癌症的治疗结局产生广泛的影响。
a. HCT116-SSTR2和HCT116-WT皮下异位瘤注射（EMCCD）后24h的NIRF显像，箭头指示肿瘤。b. 特定器官体外NIRF显像。 基因与表观遗传 Genetics and Epigenetics of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasms Endocrine Review [15.545] 胃肠胰（GEP）神经内分泌肿瘤（NENs）在起源部位、生物学行为和恶性潜能方面具有显著的异质性。在过去10年中，相关文献发表的数据迅速增多，这主要是由胰腺和小肠神经内分泌肿瘤（NETs）的高通量研究所驱动。本综述总结了目前关于GEP-NENs遗传和表观遗传改变的知识。我们整合了每个部分的可用信息，以提供基于通路的概述，并提供了维持肿瘤细胞的关键改变的总结。同时，也强调了不同解剖位置之间的相似性和差异性以及需要进一步研究的点。GEP-NENs包括分化良好的NETs和低分化的神经内分泌癌（NECs）。基于核分裂象数和/或Ki-67指数，NENs被划分为G1级，G2级或G3级，NECs定义为G3级。NETs和NECs之间的区别还与它们的遗传背景相关，比如在NECs中TP53和RB1的失活使它们有别于NETs。大量的遗传学和表观遗传学的改变已经被报道。反复出现的改变可追溯到核心通路数量减少，包括DNA损伤修复、细胞周期调节和磷脂酰肌醇3-激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号传导通路。在胰腺肿瘤中，染色质重塑/组蛋白甲基化和端粒改变也受到影响。然而，由于缺乏疾病模型，还需要进一步研究以完全整合和分析失调通路的数据，以明确这些肿瘤显示出的巨大的生物学行为异质性。这将对诊断、预后分层和个性化治疗的开展产生较大影响。(Endocrine Reviews 40: 506 – 536, 2019)
谭煌英 教授 博士生导师 中日友好医院中西医结合肿瘤内科 主任医师 中国抗癌协会神经内分泌肿瘤学组CSNET副组长 中国医促会神经内分泌肿瘤分会CNETS常务委员 CSCO神经内分泌肿瘤专家委员会委员 中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会委员 北京中西医结合学会第七届肿瘤专业委员会委员 中日友好医院神经内分泌肿瘤诊疗中心负责人 |
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患者总体生存率对比：
肿瘤Ki67指数≥10%的患者无疾病生存期（DFS）显著短于肿瘤Ki67指数<10%的患者
图Ga-MMC（IR800）- TOC的体内和体外特异性。
PanNETs中发生改变的主要通路总结
SiNETs中发生改变的主要通路总结
