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来源：基层医师公社 特约撰稿人：医者仁心仁术 二甲双胍作为降糖药，应用于临床已有60多年的历史，推荐为治疗2型糖尿病的一线首选和全程用药，受到国内外临床指南的一致推荐，被大家称作降糖“神药”。 但“神药”不代表可以随随便便用，对如此重要的药物，医生和患者都有必要充分了解药物的作用机制和特点，根据实际情况来制定用药的剂量和用法。 笔者参考最新文献，对该药的临床应用方法、用药细节及其他常见问题做一总结，下面就让我们来一起学习。 二甲双胍的降糖机制和特点决定了其可贯穿于糖尿病防治的始终并有助于糖尿病并发症的防治，具体说来包括以下几个方面： 临床可有条件地应用于糖尿病的二级预防和三级预防。对于糖尿病高危人群，应首先调整生活方式，养成良好的饮食、运动习惯。 如果效果不明显，血糖仍然逐步升高，达到“糖尿病前期”状态，尤其是代谢综合征向糖尿病衍化及肥胖的IGT或IFG向糖尿病衍化的患者可以使用二甲双胍来延缓和预防糖尿病的进展。 二甲双胍作为降糖基石药物的地位，是糖尿病患者的首选药物。目前认为，一旦确诊糖尿病，除非存在使用禁忌或药物不耐受，都应该首选二甲双胍进行治疗。 在国内外相关指南、共识中，二甲双胍被定位于糖尿病治疗的首选和贯穿全程的药物，也就是说除非单药疗效欠佳，否则不建议换药，而应联合其他降糖药继续治疗。 二甲双胍具有众多降糖外获益，其降低三酰甘油、保护血管内皮的功能能起到抗动脉粥样硬化，降低冠心病的发生率，对降低心血管事件发生风险及高血压病风险有很大益处。 二甲双胍使用时的剂量调整原则为：“小剂量起始，逐渐加量”。 二甲双胍起效的最小推荐剂量为500 mg/d，成人可用的最大剂量为2550 mg/d，最佳有效剂量为2000 mg/d。 开始时服用500 mg/d或＜1000 mg/d，1-2周后加量至最大有效剂量2000 mg/d或最大耐受剂量。缓释剂型推荐最大用量为 2000 ｍg/d，普通片推荐成人可用的最大剂量为 2550ｍg/d。 不同剂型的二甲双胍，在药效、起效速度和毒副作用等方面有所差异，服用方法也有区别。 普通片剂(或胶囊)：在胃内的溶出速度较快，胃肠道不良反应较多。一般一天给药 2～3 次，最好餐时或餐后服用，减少胃肠道不适。 肠溶片/胶囊：从胃排空到肠道后崩解释放，其肠溶衣耐酸而不耐碱，特别注意一定要饭前0.5h服用，以使药物空腹状态下快速从胃排入肠道内而发挥疗效，与普通片一样，二甲双胍肠溶片/胶囊的给药方法也为每日3次。 缓释片/胶囊：以凝胶包裹药物，释放速度慢，可减少给药后的胃肠道反应。一天一次给药即可达到缓慢释放、平稳降糖的效果，最好在餐时服用缓释剂型，个别患者血糖控制不佳，也可早晚餐时分两次服用。这种剂型的药物每天仅需服用一次或两次，提高了患者的用药依从性，特别适合上班族和记忆力减退的老年患者。 小提示：缓释片如果掰开或嚼碎服用，就破坏了包裹药物的凝胶，缓释片就变成无缓释作用的普通片，因而每日1次的用量，无法控制全天血糖，所以应当整片吞服，不得掰开或嚼碎服用。 糖尿病治疗，联合用药很重要，二甲双胍几乎可以和所有降糖药联合应用，但要根据每个患者的具体情况选择合适的联合用药方式，以下方法可供我们临床选择： 二甲双胍可改善胰岛素抵抗，减少肝糖输出；磺脲类药物可促进胰岛素分泌。 两类药物联合，作用机制互补，具有更全面针对T2DM病理生理缺陷的特点，是临床最常用的联合方式，注意发生低血糖的风险可能会提高。 可兼顾空腹血糖和餐后血糖，但两种药物都有一定的胃肠道不良反应，联合应用有可能增加胃肠不适。 二甲双胍联合噻唑烷二酮类能更好地降低HbA1c ，显著改善胰岛功能和胰岛素抵抗，但这种联合治疗要注意噻唑烷二酮类药物的不良反应。 格列奈类药物属于餐时促胰岛素分泌剂，与二甲双胍联用具有协同作用，且发生低血糖的风险较低。 胰岛素可补充机体内源性胰岛素分泌不足，二甲双胍则可改善胰岛素抵抗，还可进一步降低血脂，机制互补使降糖效能提高，胰岛素剂量下降，而降糖疗效更佳，体重增加更少，从而减少相应风险：低血糖风险更小，大血管事件相对风险降低 。 DPP-4抑制剂可增强肠促胰岛素效应，实现α/β细胞双调节血糖控制，同时二甲双胍可抑制DPP-4活性，促进GLP-1分泌，上调GLP-1受体表达，二者协同更大程度增强肠促胰素效应，实现血糖调节更平稳的目标。 GLP-1受体激动剂可以起到GLP-1促进胰岛素释放的作用而具有降糖效果，实现α/β细胞双调节血糖控制，具有胰岛保护作用并抑制食欲及胃排空，从而减重、改善血脂紊乱，还可促进肝糖原和肌糖原生成,抑制肝糖原输出，增加脂肪细胞对葡萄糖的摄取，改善胰岛素的敏感性。 和二甲双胍联用，二者协同更大程度增强肠促胰素效应，实现血糖调节更平稳的目标，而且在改善胰岛素的敏感性和减重方面具有协同作用，特别适合肥胖的糖尿病患者。 SGLT2抑制剂是通过抑制人体的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄而降低血糖水平，并且SGLT-2 抑制剂同时帮助患者减肥及降低血压，且可通过改善肾小球高滤过状态而发挥肾脏保护作用，与二甲双胍联合应用，可有减重、降压效果及避免低血糖发作，让心血管获益。 ①胃肠道反应 二甲双胍最常见的不良反应是恶心呕吐、腹泻、食欲下降胃肠道反应等，可能与二甲双胍在胃内快速溶解后高浓度附着于消化道黏膜产生刺激作用有关。一般发生在治疗早期（大多10周之内）,多数患者可以耐受。 随着治疗时间的延长, 不良反应可可逐渐耐受或基本消失，但也有一些患者可能会有严重的胃肠道反应，最终导致患者停用二甲双胍。 应对方法：我们可以从小剂量起始，逐渐加量，适时调整剂量，非缓释制剂分次随餐服用，或改成1次/d的缓释制剂，这是减少胃肠道初期不良反应的有效方法。 ②影响维生素 B12 的吸收 长期应用二甲双胍可影响维生素 B12 的吸收，造成维生素B12 的缺乏，引起巨幼红细胞型贫血、神经病变及精神障碍。 应对方法：长期服用二甲双胍的患者应注意定期做相关血液检查，可通过补充口服维生素 B12 片，避免此类不良反应的发生。 二甲双胍的使用禁忌包括中重度肾功能不全（eGFR <45）；患者应激状态时（如缺氧性疾病：急性心衰、呼吸衰竭等）；严重感染和外伤、外科大手术、临床低血压等；已知对盐酸二甲双胍过敏者；急、慢性代谢性酸中毒；酗酒者；接受血管内注射碘化造影剂者（暂停）；维生素B12、叶酸缺乏未纠正者。 相关指南对二甲双胍的具体使用年龄没有限制。老年糖尿病患者完全可以合理应用二甲双胍，且其较少的低血糖风险对老年患者也有一定益处。 年龄并非二甲双胍治疗的禁忌，但需要定期监测肾功能，建议对于65岁以上患者，每隔3-6月监测肾功能。 二甲双胍可用于10岁及以上的 T2DM 的儿童或青少年，且最高剂量不超过2000ｍg/d。由于缺乏充分证据支持，暂不推荐用于10岁以下儿童。 二甲双胍属于妊娠期用药分级中的B类药物，没有增加胎儿畸形和新生儿并发症的风险，在控制孕妇体重和改善胰岛素抵抗等方面具有优势，虽然国际多个学术组织推荐二甲双胍可用于妊娠糖尿病患者，但目前国内药监部门尚未批准将二甲双胍应用于妊娠糖尿病孕妇，暂不推荐。 二甲双胍不经过肝脏代谢，无肝脏毒性。但肝功能严重受损会明显限制乳酸的清除能力，建议血清转氨酶超过３倍正常上限或有严重肝功能不全的患者应避免使用二甲双胍。 二甲双胍本身不会对肾功能有影响，但在肾功能不全时，二甲双胍可能在体内蓄积，甚至引起乳酸性酸中毒，临床上需根据患者eGFR水平决定二甲双胍是否使用以及用药剂量：eGFR 45-59 ml·min -1·1.73m -2减量，eGFR<45 ml·min -1·1.73 m -2禁用。蛋白尿并非使用二甲双胍的禁忌，但当患者有急性肾损伤时二甲双胍应停用。 中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南2019版指出：碘化造影剂或全身麻醉术可能对二甲双胍的肾脏排泄有一定影响。 对于eGFR>60ml·min -1·1.73 m -2的糖尿病患者，造影或全身麻醉术前不必停用二甲双胍。对于eGFR在45-60ml·min -1·1.73m-2的DKD患者，使用造影剂前或全身麻醉术前48h应当暂时停用二甲双胍，完成后至少48h后复查肾功能无恶化可继续用药。 参考资料： [1].张俊清. 正确认识二甲双胍的禁忌症 [J]. 中国新药杂志,2011,20(21):2116-2118. [2]..刘涛,房玉杰,姬秋和. 胰岛素联合二甲双胍对2型糖尿病的治疗获益[J]. 药品评价,2015,(01):19-21+35 [3].孔小敏，刘彦，谭波宇，等.SGLT-2抑制剂联合二甲双胍、DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病疗效和安全性的Meta分析[J].中国新药与临床杂志,2017,36(12):723-729. [4].二甲双胍临床应用专家共识(2018年版)[J].中国糖尿病杂志,2019,27(03):161-173. [5]《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南2019版》，中华糖尿病杂志, 2019,11(1) : 15-28 |
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