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循环休克是重症患者心血管衰竭的最严重表现，其特征是低血压和组织灌注不足，可导致细胞氧利用不足和器官衰竭。休克管理包括纠正触发因素，并进行液体复苏及必要时使用血管活性药物，以恢复足够的器官灌注。全世界大约33％的重症患者发生循环休克。血管舒张或分布性休克是最常见的休克形式，通常需要使用血管加压药来恢复足够的血管张力。尽管最近在治疗方面取得了进展，但休克患者的病死率仍然高达30％-50％，这主要是由于多器官衰竭。 维持足够的平均动脉压（MAP）所需的血管加压药剂量是危重病人短期病死率的最强预测因子之一。高剂量的儿茶酚胺血管加压药可产生多种不良反应，导致更高的发病率和病死率。血管加压药需求较高的患者病死率增加反映了潜在疾病的严重程度和血管加压药物的潜在有害作用。在儿茶酚胺治疗休克期间，不良事件很常见，导致一些作者提出高剂量儿茶酚胺对各种组织和器官有直接毒性。这一理论得到的证据表明β阻滞剂可能对脓毒症患者产生有益作用。此外，使用更高的血管加压药剂量来实现脓毒症患者的更高MAP目标与心血管不良反应的发生率增加有关，尽管并未增加病死率。 对顽固性休克没有普遍的共识定义。 提出的定义包括尽管使用血管加压药治疗无法达到血压目标，需要联合血管加压药物治疗，或需要高剂量血管加压药。比较患者中总血管加压药剂量的常规方法包括转化为去甲肾上腺素当量（表1）或使用几种先前发表的的评分之一。最近血管紧张素II用于治疗高输出休克-3（ATHOS-3）临床试验的使用去甲肾上腺素当量剂量> 0.2 mg / kg / min来定义顽固性休克并且报告基线去甲肾上腺素当量需要0.5 mg / kg / min的患者的结局更差。 已提出去甲肾上腺素当量剂量为0.5mg / kg / min或1 mg / kg/ min作为定义高剂量血管加压药治疗和顽固性休克的阈值。根据这些观察结果，顽固性休克的合理定义是对高剂量血管加压药治疗的反应不足（定义为0.5mg / kg / min去甲肾上腺素当量剂量）。 观察性研究研究表明，使用这一定义， 6％至7％的重症患者可能会发生顽固性休克。顽固性休克患者的死亡率很大程度上取决于所使用的定义（表1和表2），住院死亡率一般超过50％。去甲肾上腺素等效剂量与顽固性休克患者的短期死亡率之间没有一致的关系，这意味着一旦发展到顽固性休克状态结局就会很差，而不依赖于血管加压剂剂量。 顽固性休克的核心病理生理特征是血管对儿茶酚胺刺激的反应受损（图1）。 由于受体信号传导、代谢紊乱和内源性血管活性激素消耗的改变，儿茶酚胺反应性降低和病理性血管舒张不受控制（血管麻痹）可能发生。不适当的血管舒张通常发生在诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的作用下，其产生过量的血管舒张性一氧化氮（NO）。 NO增加环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷的血管水平以引发血管舒张。血管平滑肌细胞中三磷酸腺苷敏感性钾通道的激活可防止血管收缩所需的钙进入，这是将血管麻痹与代谢紊乱（组织缺氧和酸中毒）和炎症（包括NO产生）联系起来的最终共同途径。内源性血管活性激素（如皮质醇，血管加压素和血管紧张素II）的绝对或相对缺乏可在休克状态下发生，进一步降低血管加压药反应性。并非所有血管床均扩张，产生低流量区或无流量区的微循环缺陷被深度血管扩张和快速流动的区域所包围，导致组织氧输送不足。病理性血管舒张与血管加压药物的血管收缩相结合，对不同的血管床产生不均匀的影响，尽管全身血液动力学参数可接受，但仍导致全身的血流分布不均。 图1 - 导致顽固性血管扩张性休克的病理生理机制。 浅蓝色代表最初的生理损伤，深蓝色代表共同的病理生理机制，红色代表最终结果。 ATP =腺苷50’三磷酸; NO=一氧化氮; PGI2=前列环素。 评估顽固性休克的第一步是排除人为的血压测量误差并确定休克的主要原因和可逆的继发性因素，如血容量不足、不受控制的血管舒张、泵衰竭或梗阻性休克（图2）。对顽固性休克患者的床边诊断检查可包括血流动力学、实验室和影像参数的组合。通常应考虑经验性使用广谱抗菌药物，直到可以排除脓毒症。心输出量的客观评估对于指导临床管理至关重要，包括替代指标，如超声评估、微创脉冲对照分析和中心静脉血氧饱和度。低心输出量或中心或混合静脉血氧饱和度低需要进一步评估，以区分为低血容量、心源性或梗阻性休克。中央或混合静脉血氧饱和度升高和高心输出量通常提示血管扩张性休克。尽管缺乏证据支持重症患者的生存获益，但是当血流动力学状态仍然不确定时，尽管进行了其他检查，仍可以考虑使用肺动脉导管。 应评估心输出量不足的患者的液体反应性，并应采用客观的液体反应评估指导复苏。液体反应性的评估通常要求患者以8至10mL / kg理想体重的潮气量进行机械通气并且处于窦性心律，这在很多情况下并非可能。在没有液体过负荷的情况下可以考虑限制性的液体负荷试验，特别是当液体反应性的测量是不确定的时候。在解决有关原因和液体反应性后，应考虑启动和优化血管加压药治疗（图3）。 当其他措施无法达到足够的MAP> 65mm Hg时，应给予血管加压药治疗。因为未治疗或持续性低血压是器官功能障碍的重要驱动因素，恢复和维持足够的MAP是顽固性休克治疗的中心目标。对于大多数患者，MAP目标> 65 mm Hg似乎是足够的，尽管有高血压病史的患者如果使用更高的MAP目标可能具有较低的肾损伤风险。尽管进行了多项大型随机对照试验（RCT），但没有证实哪种血管加压药作为血管扩张性休克的一线治疗方法是优越的，并且对于死亡率没有发现有其他血管加压药优于去甲肾上腺素。在大型RCT中将去甲肾上腺素与多巴胺或肾上腺素进行比较，显示出相似或改善的临床结局和较少的心律失常。小型随机对照试验比较了去甲肾上腺素和去氧肾上腺素，但死亡率需进一步研究。血管加压素已经在大型随机对照试验中作为去甲肾上腺素的替代或辅助治疗，没有死亡率益处的证据。一致认为，对于需要增加血管张力的大多数重症患者，去甲肾上腺素应该是推荐的一线血管加压药。去甲肾上腺素的最大有效剂量仍不确定，但去甲肾上腺素剂量> 0.5 mg / kg / min时血管加压药反应性似乎下降。所有血管加压药均显示呈对数 - 线性剂量反应曲线，在较高剂量下可以增加有效性但具有更大的毒性可能性。将去甲肾上腺素剂量增加至非常高高水平（即> 4 mg / kg / min）可以增加特定患者的血管张力和MAP，尽管这种方法的潜在毒性仍然是一个问题。 使用中等剂量的具有互补作用机制的多种血管加压药可避免与高剂量单一药物相关的毒性，并且我们主张早期使用合理联合血管加压药治疗严重休克。在随机对照试验的荟萃分析支持的基础上，拯救脓毒症运动指南建议对儿茶酚胺治疗反应不足的患者加用加压素（中等质量证据）或肾上腺素（低质量证据）; 没有研究直接比较这些作为二线血管加压药的药物。肾上腺素产生大量的β-肾上腺素能刺激，当心输出量不足时，可以避免使用额外的正性肌力药物。多巴胺和去氧肾上腺素是弱血管加压药，通常在严重或顽固性休克中无效; 多巴胺与心律失常发生率增加有关，可能会加重心源性休克的预后。 图2 - 基于对心输出量和液体反应性的评估，建议用于识别难治性休克可逆因素的诊断方法。 a中心或混合静脉血氧饱和度的测量可用作许多患者心输出量的替代指标。 b液体反应性的测量可包括呼吸脉压变异或每搏输出量变化和被动抬腿实验。 血流动力学支持的临床终点可能包括足够的尿量、乳酸清除率或中心/混合静脉血氧饱和度。对于血管舒张患者，超常的心输出量目标没有额外的优势。过高剂量儿茶酚胺对β-肾上腺素能的刺激作用可能会产生心肌毒性和其他不良反应，尽管支持儿茶酚胺保留血管加压药优越性的数据有限。已知肾上腺素会加剧高血糖和乳酸酸中毒，并易发生心律失常。早期开始联合血管加压药如血管加压素治疗预期的顽固性休克会产生更好的结果。（图3） 血管加压素已被研究作为治疗顽固性血管舒张性休克的治疗药物。下丘脑 - 垂体储存的血管加压素在休克期间会消耗，导致相对或绝对的加压素缺乏和病理性血管舒张，可以通过生理剂量补充加压素（0.03-0.04 U / min） 来逆转。血管加压素可有效增加血管张力，不会加剧心动过速或心律失常、降低心输出量。血管加压素可在血管对儿茶酚胺的反应性降低的条件下维持血管张力。血管加压素已在多项研究中显示增加MAP和降低儿茶酚胺的需求，但尚未显示对死亡率和不良事件的确定性益处。大型多中心血管加压素和感染性休克试验（VASST）研究了感染性休克患者使用低剂量（0.03 U / min）血管加压素或去甲肾上腺素加用基础儿茶酚胺治疗，发现死亡率无差异。接受加压素和皮质类固醇治疗的患者似乎在VASST中死亡率最低，这表明两者之间存在协同作用的可能性。关于血管加压素或其他非儿茶酚胺血管加压剂是否可以降低血管扩张性休克的死亡率，最近的荟萃分析结果相互矛盾。全部证据表明，加压素是接受儿茶酚胺治疗的休克患者的安全有效的辅助血管加压药。早期血管加压素与去甲肾上腺素对感染性休克患者肾功能衰竭的短期疗效（VANISH）研究表明早期感染性休克时去甲肾上腺素与血管加压素（滴定至0.06 U /min）比较，未发现死亡率或不良反应的任何显著差异，提示更高的加压素剂量可以安全地用于特定的患者。比较低剂量（0.03U / min或2.0 U / h）与高剂量（0.06 U /min或4.0 U / h）血管加压素治疗顽固性休克的研究表明，较高剂量的血流动力学效应较大。 使用加压素剂量> 0.04U / min可导致肝转氨酶和胆红素水平升高。 然而，这些研究不够有力以显示死亡率或不良反应的显著差异，因此应谨慎解释。 表2总结了顽固性休克的各种辅助治疗方案。尽管有良好的血流动力学效应，但这些疗法中没有一种能够最终显示降低顽固性休克发生后患者的死亡率，也没有任何一种药物在大型RCT中被证明是优越的。尽管使用了这些辅助治疗，但顽固性休克患者的结局仍然很差，赞成早期开始更好的和安全的治疗方法，例如血管加压药联合治疗和补充糖皮质激素治疗。 - 糖皮质激素治疗 - 糖皮质激素用于治疗休克的治疗仍存在争议，关于死亡率益处的证据相互矛盾，但有明确证据支持改善休克的逆转。糖皮质激素受体增强血管α-肾上腺素能反应性并减少炎症介导的血管舒张。休克患者可能发生相对或继发性肾上腺皮质功能不全，这可能导致顽固性血管舒张。重症患者补充皮质类固醇的临床试验已经证明，低剂量的氢化可的松（200-300 mg / d）可以降低血管加压药的需求和血管加压药支持的持续时间，并与肾上腺功能的标准测量无关。 尽管有明确证据支持糖皮质激素治疗的能升高MAP，低剂量氢化可的松补充对死亡率的影响仍不确定。低剂量氢化可的松可降低脓毒症和血管加压药依赖性休克和多器官衰竭患者的死亡率。病情较轻的患者似乎没有糖皮质激素治疗的死亡率益处; 因此，糖皮质激素治疗对于液体复苏和中等剂量血管加压剂后MAP足够的患者可能没有作用。氢化可的松开始的最佳时机尚不确定，但对于需要多种血管加压药的患者应考虑使用氢化可的松治疗（图3）。 已经报道了氢化可的松和加压素的联合治疗有协同作用。 氢化可的松治疗顽固性休克的推荐剂量为每8小时100mg或每6小时50mg，无需使用氟氢可的松。 - 纠正酸中毒 - 尽管代谢异常通常与顽固性休克和血管加压药低反应性相关，但代谢异常的纠正从未显示可改善休克患者的临床结局。代谢性（乳酸）酸中毒是对儿茶酚胺类血管加压药低反应性的主要原因。休克时组织低灌注和线粒体功能障碍导致乳酸性酸中毒，全身性酸血症导致组织灌注恶化，引发器官功能障碍的恶性循环。当动脉pH <7.15时，儿茶酚胺信号传导受损，血管加压药反应性明显下降。碳酸氢钠可用于纠正酸中毒，尽管高渗碳酸氢钠给药后MAP的升高可能是由于容量扩张而与酸碱作用无关。给予碳酸氢钠可产生有害作用，如细胞内酸中毒、呼吸性酸中毒、低钙血症、高钠血症、心肌抑制和血清乳酸水平升高。三羟甲基氨基甲烷（氨丁三醇）是一种合成的非碳酸氢盐缓冲液，可用作碳酸氢钠的替代品，尽管有关其功效和安全性的信息很少。使用碱化治疗需要使用大量的静脉注射液，并且最多只是一种临时措施。 - 肾脏替代治疗 - 与严重休克相关的急性肾损伤可能会限制酸血症的清除。连续肾脏替代治疗可以纠正特定的急性肾损伤患者的代谢紊乱和改善血管加压药反应性。开始血管加压药治疗和开始持续肾脏替代治疗之间的时间较长短可能与严重急性肾损伤的感染性休克患者的预后相关。对于感染性休克和急性肾损伤患者的高容量血液滤过以清除代谢毒素和炎症介质的观察性研究已显示出对血流动力学变量的有利影响，但对死亡率没有影响。在一些患者中，随着血液滤过血管加压剂的需求减少、微血管参数改善，更高容量的血液滤过效果更明显。 - 钙 - 心脏和血管平滑肌的收缩由细胞内钙信号传导介导，钙对心血管功能至关重要。低钙血症通常在重症患者中观察到，其原因包括输注血液制品中柠檬酸盐螯合钙、坏死组织钙化、继发性甲状旁腺功能不全、肾脏1a-羟化酶不足，维生素D缺乏和继发性钙三醇抵抗性。严重的低钙血症可以抑制心血管功能并导致低血压。推注氯化钙通过增加血管张力而不增加心输出量来增加MAP，但可能会减弱心脏β-肾上腺素能反应。没有证据表明给予钙剂改善以患者为中心的结局和细胞钙超载对脓毒症和休克有潜在危害。研究表明，服用钙通道阻滞剂的患者发生脓毒症可能具有较低的不良后果风险，从而反对对这些患者使用高剂量钙。 - NO抑制剂 - iNOS的不受控制的NO过量产生是血管舒张性休克的重要原因，过量的NO可能对线粒体和器官功能产生有害的继发效应。目前医疗届对抑制iNOS改善血流动力学参数和逆转血管扩张性休克的药物有很大兴趣。LNg - 单甲基精氨酸（tilarginine）是一种非选择性一氧化氮合酶（NOS）抑制剂，已在休克患者中进行了研究。在脓毒症患者中， NOS抑制剂被证明可增加血管张力和MAP，从而使血管加压药停药或剂量减少，但与死亡率增加有关。尽管有良好的血流动力学效应， iNOS抑制剂未能改善临床结局，使得对其他影响NO信号传导的辅助因子对顽固性休克死亡率的影响存在疑问。 NOS抑制剂增加死亡率可部分解释为NO信号通过非选择性抑制NOS而丧失的各种有益的生理作用，包括维持微血管和内皮功能和免疫调节作用。NOS抑制剂代表了一个重要的例子，即此类治疗尽管升高MAP但与高死亡率相关。因此，在将这些药物常规应用于顽固性感染性休克之前，需要进行临床结局研究。 亚甲蓝是一种抑制NOS和可溶性鸟苷酸环化酶的水溶性染料，已被评估用于顽固性血管扩张性休克，特别是在心脏手术后。亚甲蓝似乎可逆转由过量NO信号引起的血管舒张，可能有效增加感染性休克时的血管张力或预防心脏手术后血管麻痹。亚甲蓝可抑制单胺氧化酶，可能通过药物 - 药物相互作用引起5-羟色胺综合征 ，其作用很短，需要反复给药或连续输注。然而，亚甲蓝可以增加肺血管阻力并使一些患者的氧合恶化。 羟钴胺是一种临床用于逆转氰化物毒性的维生素B12 前体，可作为NO清除剂逆转NO介导的血管舒张。这种药物在顽固性休克超适应症使用的临床经验是有限的，但它已被证明可以有效地逆转特定患者的顽固性血管舒张。羟钴胺素在给药后数天或数周内仍留在血液和尿液中并可能干扰血液透析机上血红素传感器的正常运行;因此，急性肾损伤患者应谨慎使用。 - 维生素缺乏和补充 - 内源性去甲肾上腺素和加压素合成的控制酶需要抗坏血酸（维生素C）作为必需辅助因子。危重病人的绝对或相对维生素C缺乏可能通过减少这些内源性血管加压剂的可用性而导致休克。给予高剂量静脉注射抗坏血酸（25 mg / kg或每6 h1.5 g）可改善重症患者的炎症、血流动力学变量和器官功能，即使检查没有显示维生素C缺乏症。硫胺素（维生素B1）是氧化能量代谢中必不可少的辅助因子，特别是乳酸代谢，硫胺素缺乏会导致心血管危害并加剧乳酸性酸中毒。在感染性休克患者的初步研究中，给予静脉注射硫胺素， 200mg每日两次，未能改善乳酸清除或逆转休克;然而，在预先确定的硫胺素缺乏患者亚组中，显示给予补充硫胺素补充剂改善乳酸清除率和死亡率。在一项关于感染性休克患者的观察性研究中，联合使用氢化可的松、高剂量维生素C和硫胺素的方案与改善休克的逆转和降低器官衰竭的严重程度相关。 Selepressin是一种合成的选择性加压素-V1a 受体激动剂，可能对顽固休克有效。与血管加压素一样， selepressin可恢复和维持血管张力，但与血管加压素的非血管不良反应无关，如von Willebrand因子释放引起的水潴留和血栓形成引起的液体超负荷。在53例感染性休克患者的随机2期试验研究中，与安慰剂或较低剂量的抑制素相比， selepressin 2.5 ng/ kg / min增加MAP并更有效地降低去甲肾上腺素的需求，并且可能对临床结局产生有利影响。尽管有这些有希望的早期数据， selepressin治疗脓毒性休克的随机3期试验，脓毒症诱导的休克适应性临床试验（SEPSIS-ACT）的Selepressin评估程序因无效而终止。 血管紧张素II作为顽固性休克的潜在疗法已被认可多年。内源性血管紧张素II与儿茶酚胺和血管加压素一起起作用以维持血压，特别是在面对低血压损伤时。脓毒症患者可能发展为继发性血管紧张素转换酶或血管紧张素II缺乏症，导致顽固性休克。已经在顽固性休克的患者中评估了静脉推注合成人血管紧张素II。高心输出量休克（ATHOS）试验研究中的血管紧张素II显示，血管舒张性休克患者需要高剂量的去甲肾上腺素和血管加压素，血管紧张素II输注有利于血流动力学效应;血管紧张素II输注使许多患者中的其他血管加压药停用。最近发表的第3期ATHOS-3试验比较了血管紧张素II输注（La Jolla制药公司）与安慰剂治疗主要由脓毒症引起的顽固性血管舒张性休克患者，中位去甲肾上腺素当量剂量为0.34 mg / kg / min。尽管基线去甲肾上腺素当量剂量≥0.5 mg /kg / min的患者对血管紧张素II的反应可能性较小，血管紧张素II输注显著升高了70％的患者3小时的MAP。接受血管紧张素II的患者的不良事件和短期死亡率无显著差异。与VASST中的血管加压素一样，接受血管紧张素II治疗的ATHOS-3轻度休克患者似乎有更好的结局。 表2，顽固性休克的潜在辅助治疗 尽管本文定义的顽固性休克为给予高剂量血管加压药治疗仍持续性低血压，是严重的心血管衰竭的致命表现，具有多种潜在原因和复杂的潜在病理生理学。标准治疗策略包括识别和纠正根本原因，基于可测量的临床指标的液体管理，以及使用去甲肾上腺素的血管加压药支持，去甲肾上腺素是目前作为一线血管加压药的治疗标准。当这种方法不足以恢复足够的MAP以支持器官灌注时，目前的治疗标准要求加入加压素或肾上腺素。在需要高血管加压剂剂量（特别是> 0.5 mg / kg / min去甲肾上腺素当量）的患者中，作为多模式治疗的一部分，将低剂量的多种药物结合起来具有生理学原理，尽管支持死亡率益处的证据有限。多模式治疗可包括静脉注射儿茶酚胺、加压素类似物或血管紧张素II，当生理性BP调节存在时。此外，可以添加辅助药物，例如低剂量氢化可的松、高剂量硫胺素和抗坏血酸。严重休克发生后不久的积极干预可能会阻止患者进展为顽固性休克，而这种休克没有明确显示有可降低死亡率的确定性治疗。诸如钙输注、补碱疗法（如果有适应症）和NO拮抗剂的辅助疗法的安全性和有效性仍然不确定，但这些可用于特定的病例。我们主张在严重休克中早期使用儿茶酚胺保留辅助药物，目的是防止进展为顽固性休克。 来源: chest杂志 |
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