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这是三十年来的一项壮举：哈佛大学的化学家们已经实现了软海藻素抗癌剂的全人工合成。《科学报告》（Scientific Reports）今日一篇新论文公布了这一药物发现的里程碑”。 全合成软海藻素已知它在小鼠研究中是一种有效的抗癌剂，并且天然存在于海绵中，其数量很少。海藻软蛋白类的分子非常复杂，以至于它从未在实验室中以有意义的规模成功合成过。 由哈佛大学化学与化学生物学系名誉教授岸义人（Yoshito Kishi）领导的研究团队现在已经成功合成了足量的E7130，这是一种来自软壳素类的候选药物，科学家们首次对其生物学活性，药理学特性和功效进行了严格的研究。 日本制药公司卫材株式会社参与了这项研究。 软海藻素分子药物经历了异常迅速的发展，已在日本的一期临床试验中进行测试，并获得哈佛大学技术开发办公室（OTD）颁发给卫材药业公司的许可。 该公司希望在适当的时候在美国开始第二次临床试验。 高效的软海绵素分子E7130共计全合成了11.5克 ，具有99.81％的纯度，并且表征了其作用模式。 在临床前研究中，研究小组不仅如先前所认识到的那样将其鉴定为微管动力学抑制剂，还将其作为靶向肿瘤微环境的新型药剂。 岸义人教授表示：“我们花了数十年的时间进行基础研究，并取得了非常显著的进步。” 自1978年以来，岸义人的实验室获得了美国国立卫生研究院国家癌症研究所（NCI）的持续支持，用于研究天然产物的合成 方法。 通过全合成衍生的完整E7130分子的结构特别难以复制，因为它具有31个手性中心（chiral center），每个必须正确定向不对称点。 换句话说，大约有40亿种方法可以解决问题。 卫材株式会社肿瘤学业务组首席医学创造官兼首席发现官隆史尾和（Takashi Owa）博士回忆道，33年前，当日本研究人员首次发现软海藻素这种天然产品时，它引起了人们的兴趣。 他也是该论文的合著者。 随着时间的推移，研究人员测试了它的微量，认识到它正在影响细胞分裂所必需的微管的形成。 由于天然产物结构非常独特，许多人对这种作用方式感兴趣，研究人员希望进行临床研究。但缺乏药物供应使他们无法做到这一点。所以非常不幸，30年过去了。但是岸义人教授是该领域的先驱。“ 多年来，岸义人实验室采用先进的会聚合成方法，使复杂的分子能够从亚基组装而不是线性构建。 另一项创新，现在称为野崎-桧山-岸反应（Nozaki-Hiyama-Kishi reaction），在组装时保护了高反应性官能团。 野崎-桧山-岸反应是由镍或铬介导的烯丙基或乙烯基卤与醛偶联为醇的反应。 软海绵素分子 1992年，岸义人及其同事实现了首次合成一种软海绵素分子（halichondrin B）。 该过程需要一系列超过100次化学反应，产生的总收率低于1％。 然而，这是一项重大成就，该分子的简化版“本艾日布林”（Eribulin）成为治疗转移性乳腺癌和脂肪肉瘤的药物，目前由卫材株式会社销售。 从那时起，岸义人的实验室一直从事有机合成的基础研究，包括发现和开发可在合成后期使用的新反应。 岸义人教授说：“在1992年，合成克数量的一种软海绵素是不可想象的事情。但是三年前我们向卫材药业提出了可行的方法。有机合成已经发展到这个水平，我们非常高兴地看到我们的基础化学发现现在已经能够大规模地合成这种复杂的化合物。“ 隆史尾和说：“这是一个前所未有的全合成成就，一个特殊的成就。没有人能够以10克的规模生产出一种毫克的软海绵素B，就是这样。他们已经完成了一次非凡的全合成，使我们能够启动E7130的临床试验。” 该团队的科学报告论文描述了动物模型中体外和体内研究的结果，这些研究揭示了分子复杂的作用模式。 研究小组证明，E7130可以增加肿瘤内CD31阳性内皮细胞，减少α-SMA阳性的癌相关成纤维细胞，这些成纤维细胞可能参与恶性肿瘤的转化。 隆史尾和说：“岸义人教授的专业知识为我们提供了一个令人兴奋和独特的机会来测试我们系统中的分子。我从未经历过这种非常有效和快速，成功的合作。只需要三年的合作，就可以从发现阶段到临床开发这样一个复杂的分子，具有非常独特的机制和作用方式。对我而言这是药物开发的一种记录。“ 哈佛技术开发办公室战略合作伙伴关系常务董事薇薇安·贝宁（Vivian Berlin）说：“卫材和哈佛科学家之间的合作是学术界和工业界成功合作的一个例子，它们可以成功地加速开发一种新的治疗方法，可以解决重要的未满足的医疗需求。这种协作精神和透明度为该项目的成功做出了巨大贡献。” 隆史尾和表示：“没有哈佛技术开发办公室，这种合作永远不会发生。哈佛OTD一直是桥接行业和哈佛研究人员的核心。” |
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