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肿瘤的代谢异质性（Metabolic heterogeneity）是造成上述困境的最重要的因素之一【2-4】。代谢异质性是指不同肿瘤或同一肿瘤组织内部的代谢特征的显著差异，是肿瘤异质性的重要内容，主要受不同基因型或微环境的驱动所致。肿瘤代谢异质性广泛存在；然而，大多数肿瘤代谢抑制剂在抗肿瘤研究时，缺乏敏感群体遴选依据，导致获益甚微。 2019年6月20日，中国科学院上海药物研究所黄敏、耿美玉研究组和厦门大学林树海研究组合作在Nature Communications发表了题为“Identification of metabolic vulnerabilities of receptor tyrosine kinases-driven cancer”的研究论文。本研究针对肿瘤代谢抗肿瘤药物敏感群体不明的研究困境，旨在通过建立肿瘤代谢依赖性与临床现有的癌基因分子分型的关系，为代谢抑制剂敏感人群的遴选提供指导。研究以非小细胞肺癌重要的分子分型EGFR突变和FGFR扩增为例，发现了EGFR突变肿瘤高度依赖丝氨酸合成通路，而FGFR扩增指征肿瘤对乳酸合成的依赖，为丝氨酸合成和乳酸合成抑制剂的敏感群体选择指明了方向。 中国科学院上海药物研究所黄敏研究员近年来致力于探索肿瘤代谢抑制剂研发，前期发现了一系列代谢酶抑制剂及相关的用药方案【5，6】。在代谢抑制剂研发的过程中，面对代谢抑制剂敏感群体不明的治疗困境，提出了从临床现有的分子分型入手，建立癌基因与代谢依赖性关系的研究策略【5-7】。与厦门大学林树海教授合作，团队聚焦分子分型清晰的非小细胞肺癌，从受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase，RTK）入手，综合运用多种稳定同位素标记的代谢组学和转录组学技术，阐明了不同RTK驱动肿瘤的代谢依赖性及其转录调控的分子机制，系统证实了EGFR突变和FGFR扩增驱动肿瘤的代谢弱点。其中，EGFR突变肿瘤高度依赖丝氨酸合成通路，而FGFR扩增肿瘤依赖乳酸合成。研究还利用人源肿瘤组织来源移植瘤PDX模型，证实了EGFR突变和FGFR扩增作为丝氨酸代谢和乳酸合成抑制剂敏感标志物的可行性，为同类代谢抑制剂的个性化治疗提供了重要信息，为代谢抑制剂敏感群体研究提供了新的思路。 FGFR和EGFR驱动的代谢依赖性 原文链接： https:///10.1038/s41467-019-10427-2 参考文献 1. Vander Heiden M.G. (2011). Targeting cancer metabolism: a therapeutic window opens. Nat. Rev. Drug. Discov. 10, 671-684. 2. Martinez-Outschoorn U.E., Peiris-Pagés M., Pestell R.G., Sotgia F., Lisanti M.P. (2017). Cancer metabolism: a therapeutic perspective. Nat . Rev . Clin . Oncol. 14, 11-31. 3. Davidson S.M., Papagiannakopoulos T., Olenchock B.A., Heyman J.E., Keibler M.A., Luengo A., et al. (2016). Environment impacts the metabolic dependencies of Ras-driven non-small cell lung cancer. Cell Metab. 23, 517-528. 4. Hensley C.T, Faubert B., Yuan Q., Lev-Cohain N., Jin E., Kim J., et al. (2016). Metabolic Heterogeneity in Human Lung Tumors. Cell 164, 681-694. 5. Sun W., Xie Z., Liu Y., Zhao D., Wu Z., Zhang D., et al (2015). JX06 Selectively Inhibits Pyruvate Dehydrogenase Kinase PDK1 by a Covalent Cysteine Modification. Cancer Res. 75, 4923-4936. 6. Qu J., Sun W., Zhong J., Lv H., Zhu M., Xu J., et al. (2017). Phosphoglycerate mutase 1 regulates dNTP pool and promotes homologous recombination repair in cancer cells. J. Cell Biol. 216, 409-424. 制版人：半夏
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