7.7 冠心病合并慢性阻塞性肺疾病7.7.1 概述慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的呼吸系统疾病，其基本肺部病变是不完全可逆的气流受限，呈进行性发展，与肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎性反应有关。根据GOLD指南，COPD的临床诊断应综合考虑患者慢性呼吸道症状（如伴或不伴慢性咳嗽咳痰的呼吸困难）及疾病危险因素的暴露史。COPD在全球范围内的患病率和病死率均很高，目前居全球死因的第4位，预计到2020年上升至死因的第3位。 由于心脏和肺之间存在的解剖和功能关系，决定了其中一个器官的功能障碍可能会影响另一个器官。多项研究表明，COPD是心血管疾病的重要危险因素。一项多中心观察性研究纳入了606例COPD急性加重期住院患者，其中63.4%合并高血压，32.8%合并慢性心力衰竭，20.8%合并缺血性心脏病。美国第3次全国健康和营养调查和哥本哈根心脏研究等已证明，判定COPD的常用指标FEV1%（FEV1/FVC，第一秒用力呼气量与用力肺活量比值）下降是心血管疾病的独立危险因素，其具体机制尚不明确，可能与慢性低水平系统性炎症、氧化应激及这两类疾病共同的危险因素（如吸烟、老龄化、环境污染和不良生活方式等）有关。 65岁及以上的老年人几乎50%会有至少3种慢性疾病，所以，冠心病常可能与COPD共存。研究表明，在美国，40～59岁的COPD患者中合并冠心病者占35%～40%，而60～79岁COPD患者中合并冠心病者约占70%。流行病学资料显示气流受限与冠心病明显相关，提示COPD患者患冠心病的风险增加，而冠心病患者患COPD的风险也增加。冠心病合并COPD的发生率在既往研究中报道不一，多为47%～60%。因此，COPD可能是冠心病的独立危险因素。研究显示，COPD患者冠状动脉钙化的程度显著增高，且冠状动脉钙化与COPD患者气促症状、运动耐量减少及病死率增加相关。测量既往无局部心肌缺血或心肌梗死病史的COPD患者、吸烟对照人群及非吸烟对照人群的心肌灌注情况，发现与非吸烟对照人群相比，吸烟人群和COPD患者的静息心肌血流灌注量无减少，但心肌灌注储备明显减少，提示吸烟和气流受限是心肌微循环障碍的危险因素。 7.7.2 慢性阻塞性肺疾病影响冠心病的发病机制尽管很多研究提示，COPD与冠心病密切相关，但相关的发病机制尚不明确。目前认为，其主要的机制可能是多种共同的危险因素引起慢性低水平系统性炎性反应，既影响心血管内皮细胞又影响气道/肺实质细胞。此外，COPD的病理生理改变可能直接影响患者的心脏功能，激发潜在的冠状动脉疾病。然而，疾病发展是一个复杂的过程，源于基因-环境相互作用。最有可能的是，多因子的生物过程与复杂的遗传背景决定因素、年龄相关的组织改变和有害环境刺激相互作用，导致COPD和冠心病的临床表现（图7-6）。 7.7.3 冠心病合并慢性阻塞性肺疾病的药物治疗COPD与冠心病的临床表现类似且症状多有重叠，所以，当二者合并存在时往往造成对病情的低估。尽管强有力的证据支持COPD和冠心病之间的联系，但同时针对这两种疾病的治疗选择仍需进一步评估，相关的随机临床试验也鲜有开展。因此，虽然有很多类似的发病机制，但目前动脉粥样硬化与COPD的治疗策略有本质的差异。冠心病的治疗药物主要包括抗血栓药物、β受体阻滞剂、ACEI或ARB和他汀类药物。而COPD的治疗主要依赖于β2受体激动剂、抗胆碱能类药物、吸入性糖皮质激素及磷酸二酯酶-4抑制剂。在上述治疗策略中最显著的差异是使用β2受体激动剂治疗COPD和使用β受体阻滞剂治疗冠心病，这导致了截然相反的适应证及随之带来的某些药物，尤其是β受体阻滞剂的用量不足。此外，在缓解COPD患者症状之余，人们越来越关注改善其预后的问题。 7.7.3.1 β2受体激动剂 β2受体激动剂是肾上腺素β2受体激动剂的简称，它与气道靶细胞膜上的β2受体结合，激活兴奋性G蛋白，活化腺苷酸环化酶，催化细胞内ATP转化为cAMP，细胞内cAMP水平增加，进而激活cAMP依赖蛋白激酶，通过细胞内游离钙离子浓度的下降，肌球蛋白轻链激酶失活和钾通道开放等途径，最终松弛平滑肌。此外，β2受体激动还可抑制肥大细胞与中性粒细胞释放炎性介质，增强气道纤毛运动、促进气道分泌、降低血管通透性、减轻气道黏膜下水肿等，这些效应均有利于缓解或消除哮喘。近年来推荐联合吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂治疗哮喘、COPD等。对于敏感患者，刺激β2受体可导致静息时窦性心动过速，并有潜在的促心律失常作用。β2受体激动剂可能在治疗过程中诱发低钾血症，尤其是心血管疾病患者联合使用噻嗪类利尿剂时，并增加静息状态下的氧耗量，但这些代谢方面的作用随时间减弱。TORCH等研究表明用于治疗COPD的药物，如长效β2受体激动剂，对心血管疾病而言其安全性和耐受性是可以接受的。所以，对于冠心病合并COPD的患者，长效β2受体激动剂并非禁忌。 7.7.3.2 β受体阻滞剂 β受体阻滞剂是冠心病治疗的基石，但该药在COPD患者中的使用仍不确定。主要的担忧是，这些药物可能诱发支气管痉挛和肺功能恶化。然而，数据表明，β受体阻滞剂，尤其是心脏选择性的β受体阻滞剂也可能使COPD患者获益，甚至降低死亡率，唯一例外的是需要长期氧治疗的最严重患者。Andell等研究发现，COPD患者心肌梗死后服用β受体阻滞剂，与不用β受体阻滞剂相比，全因死亡率降低，提示β受体阻滞剂可使COPD合并心肌梗死患者获益。一项纳入20项心脏选择性β受体阻滞剂治疗COPD RCT的荟萃分析结果显示：心脏选择性β受体阻滞剂单一剂量治疗和长期治疗均不引起COPD患者FEV1的下降，不加重呼吸道症状，也不削弱联用β受体激动剂的舒张支气管作用，该结果在严重COPD、可逆阻塞性COPD等亚组分析时类似。Dransfield等发现β受体阻滞剂可显著降低COPD急性加重期的病死率，即使平均年龄和合并心血管疾病比例高于对照组，但接受β受体阻滞剂治疗组患者的病死率仍显著低于对照组。同样，β受体阻滞剂也可显著降低不合并心血管疾病的COPD患者的病死率，说明β受体阻滞剂对肺部的保护作用独立于对心血管系统的保护作用。所以，β受体阻滞剂不但可降低心肌梗死的病死率，而且可降低COPD急性加重期患者的病死率，提示β受体阻滞剂对COPD患者可能存在心肺双重保护作用。2014年GOLD指南也指出，即使合并严重COPD的缺血性心脏病患者，应用心脏选择性β受体阻滞剂获益也远大于潜在的风险。2018年GOLD指南再次强调心脏选择性β受体阻滞剂对于COPD患者不是禁忌，冠心病患者的治疗应遵循相关指南，不受合并COPD的影响。 7.7.3.3 他汀类药物 目前有关COPD的治疗主要是缓解症状，减少住院，但不会改变疾病的自然史（肺部炎症、系统性炎症和肺功能下降）和结果（呼吸道死亡率、心血管疾病死亡率或全因死亡率）。广泛用于冠心病的他汀类药物具有多向性的抗炎作用，对COPD患者可能也有获益。新近研究提示，他汀类药物的多效性可以影响基质重构、氧化负荷，最重要的是，可影响肺和循环系统中细胞因子驱动的炎性反应（溢出效应），这些证据表明他汀类药物可能使相当广泛的COPD患者受益。一些观察性研究发现，COPD患者服用他汀类药物可降低COPD急性加重期所致的住院率和死亡率，并可降低心血管总死亡率。尽管RCT的数据仍然匮乏，但近期的大型病例对照研究显示，他汀类药物治疗可减少COPD患者病情的加重并降低死亡率，特别是对于合并心血管疾病的患者。因此，随着相关大规模临床试验的不断开展，他汀类药物因对心肺的双重作用有望成为冠心病合并COPD患者改善预后的理想药物。 |
|
|
