专家论坛 | 原发性肝癌外放射治疗必须明确的6个问题

原发性肝癌外放射治疗必须明确的6 个问题

曾昭冲

中国实用外科杂志   2016 Vol.36(6) : 603-606

摘要

美国国家综合癌症网络（NCCN）肝癌诊治指南推荐：原发性肝癌（下称肝癌）病人无论肿瘤位于何处，都适合外照射放疗（以下简称放疗）。在该指南中，一些亚洲国家也推荐行肝癌放疗。对于肝癌的放疗，临床医生须明确如下6 个问题：放疗是否让病人获益、放疗的目的、放疗靶区确定、确定放疗剂量、选择放疗技术、是否需要结合其他治疗手段。

关键词

肝癌；放射疗法；综合治疗

中图分类号：R6   文献标志码：A

作者单位：复旦大学附属中山医院放疗科

E-mail：[e-mail]

美国国家综合癌症网络（NCCN）肝癌诊治指南自2013 年就推荐：原发性肝癌（下称肝癌）病人无论肿瘤位于何处，都适合外照射放疗（以下简称放疗）。我国和韩国也在各自肝癌诊治指南里推荐肝癌放疗。对于任何肿瘤的放疗，临床医生都需要考虑如下6 个问题，肝癌也不例外。

1 放疗是否让病人获益

外放疗能使不同病期的肝癌病人获益，或延长病人的生存期，或缓解病人的症状，提高病人的生存质量［1］，这方面已经有了中等级别的循证医学证据。肝癌放疗的适应证以禁忌证为排除标准，即肝功能Child C 级为放疗的禁忌证。

2 放疗的目的

放疗按其目的分为根治性、姑息性和辅助性（术前或术后）。小肝癌立体定向放疗应以根治为目的。此外，中晚期肝癌基本上属于姑息性放疗。姑息性放疗目的是减轻病人疼痛、梗阻或出血等症状，或使肿瘤进展减缓，从而有限延长病人生存期。对局限于肝内的中晚期肝癌，通过姑息性放疗，使部分肿瘤缩小或降期，获得手术机会（包括肝移植），这部分病人应视为姑息性放疗转根治性手术。对于近切缘或裸切缘术后的肝癌病人，术后辅助放疗可降低复发率，提高总存活率。

3 放疗靶区确定

肝癌病灶不仅会浸润到其周围的肝组织，还会通过淋巴管途径转移。因此，将肿瘤视为两部分，一部分是肉眼或影像学上可见的病灶（gross tumor volume，GTV）；另一部分是肉眼或影像学上看不见的病灶，只有借助显微镜方能看到肿瘤细胞，或成为日后转移复发常见的区域，称为亚临床灶，如肿瘤周边缘的微浸润灶和潜在转移危险的淋巴结引流区。亚临床灶和可见病灶合称为临床靶体积（clinical target volume，CTV）。

肝癌出现淋巴引流区转移少见。因此，CTV不包括淋巴引流区。对于已出现淋巴结转移的病人，必须包括其下一站淋巴引流区作为CTV。其余情况（如局限于肝内、癌栓、肾上腺、肺转移等）的CTV 为影像学可见的病灶外扩2~4mm［2］。

肝内靶区的勾划须有动脉相、静脉相互相参考；MRI 对肝内病灶较清楚，PET/CT可了解肝外病灶情况，靶区确定宜参考多种影像学资料。

肝癌放射野设计的一个重要原则就是要充分利用正常肝组织所具有的强大再生能力。在设计放射野时，尤其是大肝癌，最好能保留一部分正常肝组织不受照射，在大部分肝脏受放射损伤时，这部分正常肝能得到再生。

4 确定放疗剂量

必须清楚如下3 个问题：（1）肿瘤受到照射的剂量。（2）肿瘤周围正常组织受到照射的剂量。（3）若是非常规分割剂量，如何换算为常规分割剂量。对立体定向放射治疗小肝癌（≤3 个病灶，所有病灶直径总和≤6 cm），大部分文献报道，肿瘤的放射治疗剂量≥15Gy/次×3 次，2 年的局部控制率＞90%［3］。在全肝耐受量可行的情况下，正常肝体积＞700mL，肝功能为Child A 级，肝癌的立体定向放射治疗最好给予放射治疗剂量≥48Gy/3～6 次。

对姑息性放疗的大肝癌病人，肿瘤的放疗剂量取决于全肝和（或）周围胃肠道的耐受量。其剂量视病人肝功能情况及每次的分割剂量，有所不同，正常肝的体积也是影响因素。肝功能为Child A级者，全肝的耐受量为常规分割放疗28～30 Gy［4］，或非常规分割放疗23 Gy（每次分割剂量4～8Gy）［5］。接受三维适形放疗的V₃₀<60%［6］。肝功能为Child B 级者，肝脏对射线的耐受剂量明显下降。

立体定向放射治疗，肝功能为Child A 级，正常肝体积＞700mL，＜15Gy/次×3 次，正常肝体积＞800mL，＜18Gy/次×3 次是安全剂量［7］。

由于亚洲肝癌病人常伴有肝硬化和脾功能亢进，导致胃肠道瘀血和凝血功能差，胃肠道的放射耐受剂量低于美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）推荐的剂量。文献［8］报道123 例肝癌病人接受45Gy/25 次的三维适形放疗，23 例（18.7%）出现上消化道出血，经胃镜证实，13 例（10.6%）为放射诱发的胃肠道出血。

非立体定向放疗的低分割外照射，利用L-Q模式将放疗剂量换算为等效生物剂量（biologically effective dose，BED），正常肝细胞的α/β比值取2~3，肿瘤细胞的α/β比值取12～15［9-10］。这仅作为剂量换算参考。

5 选择放疗技术

二维的放疗已成为历史，三维适形放疗已经普及。实践证明，在肝脏呼吸动度＜1 cm 的情况下，可以用C 型臂加速器调强放射治疗不能手术切除的肝癌［11］。螺旋断层放疗（tomotherapy）的优点是适用于多靶区，结合使用四维CT 可以取得类似调强的效果。肝癌的立体定向放疗（SBRT）已有不少报道，前提是小肝癌。质子、重离子放疗已有多家报道，毒副反应小，但缺少疗效比较。

肝癌的放疗选择哪一种放疗技术，以国内现状而言，通常不是取决于医生，而是取决于每家医院所拥有的放疗设备。理论上，图像引导下的调强放疗技术优于三维适形放疗，目前已有相关报道，对肝癌伴有门静脉和（或）下腔静脉癌栓的病人，接受图像引导下的放疗，病人的中位生存期15.5 个月，而三维适形放疗为10.5 个月，P=0.005［12］，图像引导下的放疗可明显提高病人生存情况，并可缩短放疗时间。韩国也有类似报道［13］。

螺旋断层放疗设备作为图像引导下的调强放疗，最适合多发病灶的肝癌病人，韩国报道对同时存在肝内和肝外病灶（肺、肾上腺、软组织转移）的病人（平均每例3.5 个病灶）用断层放疗，这些晚期病人的中位生存期为12.3 个月，接受放疗的病灶1年内局部控制率为79％，且无Ⅳ级毒副反应［14］。

立体定向放射治疗是利用影像设备采集肿瘤及周围正常组织的图像，在治疗计划系统的配合下，利用立体定向原理和技术，对人体内肿瘤实施精确定位，将窄束放射线聚集于靶点，给予较大剂量照射，使肿瘤产生局灶性破坏，而将正常组织受到的损伤降至最低程度。肝癌的立体定向放疗必须满足以下条件：有四维CT 的影像设备引导或肿瘤追踪系统，非常精确的病人体位固定，放疗前的个体化图像校正，放疗设备能聚焦到肿瘤以及肿瘤之外的射线梯度下降快。

粒子线放疗肝癌已有不少报道。美国报道，局限于肝内的76 例肝癌病人（平均最大经5.5cm）接受质子放疗，其3 年无进展存活率为60%，无明显毒副反应［15］。44 例局限肝内的肝癌，中位最大径5.0（1.9～12.0）cm，放疗58Gy/15 次，2 年总体存活率63.2%［16］。一项Meta 分析研究了70 篇粒子治疗肝癌文献的临床资料，病人存活率高，毒副反应小，但均存在入选病人的偏差［17］，目前缺乏较高级别的临床研究支持质子外照射在肝癌病人的存活率方面优于光子。

呼吸运动是导致肝脏肿瘤在放疗过程中运动和形变的主要原因。目前，笔者已经采取了多种技术以减少呼吸运动带来的影响，可以使用的技术包括：门控技术、实时追踪技术、呼吸控制技术和四维CT 定出ITV 等。不管使用哪项技术，利用腹部加压，能够简单易行地减少肝脏的呼吸动度，压腹部位应在剑突与脐连线的上半部，可最大程度减小肝脏的呼吸动度。

6 是否需要结合其他治疗手段

6.1 与手术的结合

对局限于肝内大肝癌不能手术切除，通过介入、放疗等，使肿瘤缩小，获得切除的报道很多，使部分病人从不能根治到获得根治。对R2 切除者外放疗是否有生存优势未见报道；对位于肝门部位的肝内肿瘤病人，切缘＜1 cm，术后辅助放疗降低了复发率，提高了总存活率和无病存活率［18］。对等待移植的肝癌病人，放疗可延缓肿瘤进展或降期，减轻因供肝导致的压力。

6.2 与介入栓塞化疗的结合

介入治疗可栓塞肿瘤动脉血供，减少肿瘤负荷，延缓肿瘤进展。介入栓塞化疗和外放疗结合，可提高肿瘤控制率和延长病人生存期。Meta 分析显示介入栓塞结合外放疗，其3 年存活率较单纯介入提高10%～28%［19］。韩国多中心回顾性分析显示，78.4%接受放疗的肝癌病人，都接受过介入栓塞化疗［20］。对肝内肿瘤伴有动静脉瘘的病人，放疗后约20%的病人动静脉瘘消失，可继续接受介入治疗［21］。对伴有肝外转移者，针对肝内病灶介入栓塞，针对肝外病灶进行外放疗，减轻病人转移灶症状。

研究认为，肝内病灶介入栓塞2 周后放疗，可出现轻度的肝功能异常，但不良反应分级（CTCAE）≥3 级的肝损伤仅2.5%［22］。建议介入栓塞2 周后便可以外放疗。

6.3 与分子靶向药物的结合

索拉菲尼可以延长晚期肝癌病人总体生存期3 个月左右，放疗亦能提高肿瘤局部控制率和延长生存期。二期临床研究显示，索拉菲尼联合外放疗，疗效不提高，但毒副反应多，放疗肝内病灶须慎用索拉菲尼［23］。

6.4 与化疗药物的结合

文献［24］回顾性分析了韩国2 个肿瘤治疗中心的Ⅲ或Ⅳ期肝癌病人，比较106 例经肝动脉灌注5-FU 和顺铂局部化疗结合同步外照射放疗和106 例未接受化疗的单纯放疗病人，其中位生存期分别为11.4 个月和6.6 个月，两组比较差异有统计学意义（P=0.02）。对中晚期肝癌病人，结合5-FU动脉灌注可能有生存获益。

6.5 放疗中抗肝炎病毒

文献［25］报道，48 例乙肝病毒感染并发肝癌的病人接受外放疗，16 例放疗前和放疗中服用拉米夫定，32 例未服用抗病毒药物，结果显示未抗病毒治疗的病人，21.8%（7/32）出现乙肝病毒复制，服用抗病毒者无发生病毒复制，两组乙肝活动发生率差异有统计学意义。放疗中抗肝炎病毒问题，可参考《HBV/HCV相关性肝癌抗病毒治疗专家建议》。

（2016-03-22 收稿）