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多年来，维生素D做为预防骨性疾病的营养补充剂，成为众多家庭常备保健品。随着对其作用的不断探索，一些研究发现，维生素D可能具有“预防癌症和心血管疾病”的功能，这一发现让其备受青睐，大大提高了人们补充维生素D的热情，甚至大部分诊疗机构也常规性地给病人检查维生素D水平，补充维生素D一度激增。 然而，科学常常会推翻原有结论，还真相一个本来面目。近期发表在《NEJM》的一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的队列研究的流行病学研究，在维生素D研究中具有较高循证医学等级证据，就维生素D能否降低癌症和心血管病的风险给出了否定答案。 《NEJM》重磅：新发现！维生素D补充剂不能预防癌症和心血管疾病，其“保健”效果受到质疑 作者 | 曹青 文编 | 绿野仙踪 美编 | 敬念 作者简介 曹青，博士 浙江大学附属第一医院感染科 传染病诊治国家重点实验室 去年11月，《NEJM》就维生素D能否降低癌症和心血管病的风险给出了否定答案，这也是继7月份《循环》发文复合维生素/矿物质补充剂（NVM）不能降低心血管疾病死亡风险后，再次对火热的维生素补充剂等保健品市场泼了一盆冷水。 如果小伙伴对《循环》的那篇文章不置可否，认为“真正的科学研究必须有原研基因，而不是Meta几篇文章”。我们今天解读的这篇文章，就是妥妥的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的队列研究的流行病学原研文章了。 在美国，初级卫生保健部门认为补充维生素D可以预防癌症和心血管疾病，对病人维生素D状况的评估和维生素D补充剂的使用也大大增加。在正文开篇，作者分别引述生态学研究、实验室研究和观察性研究的结论，从三个角度分别提出支持补充维生素D的理由。 而作者认为以上研究中的维生素D和癌症之间不具有因果关系，其结论并不能自圆其说，加上缺乏大型临床试验数据的支撑，维生素D补充剂能否预防癌症或心血管疾病尚无定论。 鉴于此，美国国立卫生研究院（AIH）发起了一项全国范围的、随机、双盲、安慰剂对照、二乘二析因设计的临床试验，探讨维生素D3（2000IU/d）和n-3脂肪酸(1g/d)对25,871例50岁以上男性和55岁以上女性原发性癌症和心血管疾病的预防作用。 正文共有3表2图，下面我们就按图索骥，快速提取文章关键信息，解读作者的行文思路。首先，我们看Figure 1和Table 1。 Figure 1. Screening, Randomization, and Follow-up of the Participants Figure 1是研究对象筛选、随机化分组和随访的流程图。401,605名参与者是全国各地招募的，包括至少5000名黑人参与者，填写了初步筛选问卷并接受了资格评估。调查问卷内容有癌症、心血管疾病和其他疾病的危险因素的数据，并包括了一份食物频率调查问卷。 愿意并有资格进入研究的有39,430人；其中13,559人因为不遵守试验方案，或不愿意或没有资格参加，又被排除掉；最终进入研究并参与随机化分组的有25,871人。 Table 1看到研究人员在分组时考虑到了性别、年龄分层和种族的平衡，并根据服用维生素D的活性把研究人群分成两大组，组内又按联合给药的n-3脂肪酸的活性分成两小组，详见下表： 6,956名自愿参与者在基线抽取血液样本(65.5%)，参与者还在服药6个月和1年后收到随访问卷，此后每年收集关于坚持试验方案、外部使用维生素D补充剂、主要疾病的发展、危险因素的最新情况的信息。 研究的主要观察终点是任何类型的浸润性癌症和主要心血管事件(包括心肌梗死、中风和心血管死亡)；癌症的次要观察终点是结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌和癌症死亡；心血管病的次要观察终点是主要心血管事件，再加上冠状动脉再血管化。 该研究干预的时间从2011年11月至2014年3月开始，于2017年12月31日结束，平均随访时间为5.3年(3.8-6.1年)。实验结束时，已知有1033人死亡，因为作者采用的ITT意向性分析，初步分析时仍把所有接受随机化分组的25，871名参与者全部纳入。 Figure 2是使用按年龄、性别和随机化对照的Cox比例风险模型，交代了维生素D组和安慰剂组的各种类型的浸润性癌症和主要心血管事件的累积发病率。图2A和图2B都采用了画中画的方式，把Y轴的坐标放大（0.00-0.06），以便更清晰的显示y轴上的数据。结果发现与安慰剂相比，补充维生素D并没有降低侵袭性癌症或心血管事件的发生率。 在这一大规模的一级预防试验中，每天补充维生素D3(2000 IU)并不能显著降低任何类型的侵袭性癌症的发病率，也不会导致心血管重大事件(心肌感染、中风和心血管死亡)的发生率明显降低。与安慰剂相比，这种干预并没有降低癌症的总死亡率，也没有降低乳腺癌、前列腺癌或结直肠癌的发病率。 写在后面的话 1.从Table 1 呈现的数据看出，两组研究人群的临床基线特征非常均衡，文中作者虽然只轻描淡写了一个“balance”，其实背后付出的心血是巨大的。 2.该研究在美国国内开展，共纳入了25871人，包括非西班牙裔的白人、黑人、非黑人西班牙裔、亚洲和太平洋群岛、美国土著和阿拉斯加土著人群等，如此大规模的随机双盲安慰剂对照试验，结果有很好的代表性，是可以令人信服的。 3.关于维生素D，除了作者在discussion中列出的那些研究，《BMJ》也曾报道“高浓度维生素D可以降低肝癌风险”，《JNCI》（国家癌症研究所杂志）曾报道“缺乏维生素D会增加结肠癌的风险”，然而，2006年《NEJM》发表了一篇纳入3万多名女性的大规模临床研究指出，补充维生素D并不能降低结肠癌发生风险；《JAMA》（美国医学会杂志）报道“补钙和维生素D不能降低骨折风险”…… 4.临床医学是一门既古老又年轻的学科，是讲究循证医学证据的学科，可是现代医学发展太快，证据层出不穷，甚至互相革命。不过，科学就是要容纳不同的声音，在争鸣的基础上才能不断发展，这也是临床医学的魅力所在。 5.我们做实验时都喜欢看到阳性结果，有些期刊也倾向发表阳性结果的文章，而这篇却是报道阴性结果的文章。所以，只要实验设计合理、实验过程没有差错、统计方法选择正确、讨论有理有据，阴性结果也是可以被发表出来的。
1. Association of Multivitamin and Mineral Supplementation and Risk of Cardiovascular Disease[J].Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes.10 Jul 2018 2. Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease[J]. 《NEJM》. 10.Nov.2018 |
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