心脏骤停后脑损伤的定量评估

保定市第一中心医院东院重症医学科 李倩 张剑

重症行者翻译组

目的：对于在院外心脏骤停并在ICU复苏治疗的患者来说，由于预测神经系统预后不良，从而放弃生命支持治疗，是导致其死亡的主要原因。支持这些关键决策的指南建议，基于先进的多模式的诊断方法。本综述将讨论2015年指南的临床经验以及如何更准确评估缺氧性脑损伤的最新进展。

最新发现： 临床发现，由于评估人员的经验和能力的不同，神经生理信号表达和放射图像的定性评估容易出现偏差。目前，在常规临床应用中，评估心脏骤停后脑损伤的唯一定量方法是检测血清中神经元特异性烯醇化酶。自2015年以来，已经引入了几种有前景的标准化评估的方法，包括瞳孔测量、标准化脑电图、体感诱发电位、计算机断层扫描和MRI信号的量化。此外，更新型和优化的血液生物标志物即将应用于临床。

总结：目前的神经评估指南为逐步的多模式的方法，但许多患者在心脏骤停后4-5天，其预后仍不能确定。新的定量方法是对这组患者进行更精准结局预测的必要手段。

关键点

@欧洲复苏委员会/欧洲危重病医学会  重症监护医学评分是一种实用的床旁工具，可以辅助评估心脏骤停后仍然昏迷的患者的神经预后。

@欧洲复苏委员会/欧洲危重病医学会的评估是基于各个证据的可靠性。

@评估预后需要大量心脏骤停患者的评分。

@通过量化的评分，可以提高评估的准确性。

@评估手段的发展可能更好指导判断良好与较差的神经学预后

介绍

虽然在不同的国家和地区，院外心脏骤停后的死亡率存在很大的差异。但据合理的估计，复苏并接受ICU治疗的患者中，有一半会死亡，其中大多数会在前两周内死亡。由于心脏原因或多器官功能衰竭，一些患者在最初几天死亡，但大多数患者是在放弃生命支持治疗(WLST) 一段时间后死亡的。在这些患者中做出WLST决定的首要原因是被认为存在毁灭性的脑损伤，排除了最终神经系统良好预后的可能性。因此，这些决定需要有确凿的证据支持，几乎或最好没有不确定性的可能。由于这些患者通常在呼吸支持终止后死于呼吸衰竭，因此无论实际脑损伤程度如何，WLST的决定都可能导致患者死亡。实现所谓的自我应验的预言。大多数重症监护病房的医生认识到，这样的决定有过早结束患者生命的风险。如果患者有足够的时间进行康复，他们病情可能会恢复得很好。这必须与不必要地延长无用的治疗，从而给病人及其家属带来痛苦的危险相平衡。高成本的ICU护理进一步推动了先进诊断手段的发展，以便于更早更准确地判断脑损伤患者的转归。

2014年，欧洲复苏委员会(ERC)和欧洲危重病医学会(ESICM)发布了关于心脏骤停后神经预后的详细建议。这些建议略有更新，并被纳入2015年“复苏后护理指南”。它们类似于美国心脏协会的2015年指南。有所不同的是其算法结合了一种多模态预测方法，不管患者是否接受过体温管理治疗均适用。

本综述将使用ERC/ESICM算法作为基础讨论方法学的持续发展。特别是标准化和定量方法如何使评估更加可靠，并使预测超越对好结果和差结果的粗略划分。

结果评估

脑功能分类量表(CPC)是迄今为止最常用的判定心脏骤停结局的指标。这是一个粗略的衡量尺度，1-2类(好)和3-5类(差)之间的分法目前还存在争议。虽然cpc 4(植物状态)和cpc 5(死亡)很容易被识别，但Cpc 2(中度残疾)和cpc 3(重度残疾)的区别不那么明显。患者在出院到6个月的随访期间，病人从cpc 3恢复到cpc 2的情况并不少见。尽管相反的情况也可能会发生。因为需要协助日常活动，所以只有回家后CPC3的状态可能才会容易判断。用目前推荐预测心脏骤停后患者预后的方法，大多数的潜在证据都是基于cpc 1-2和3-5之间的区别对比。还有一些是针对于出院患者的研究。由于有许多缺陷，在最近提出的心脏停搏核心评估中，CPC量表已被改良的Rankin量表(MRS)所取代。

欧洲复苏委员会/欧洲危重病医学会指南

ERC/ESICM指南提出一种实用的流程图，用于评估终止镇静后仍处于昏迷状态的患者的临床预后(图1)。作出最终评估的最早时间点是入ICU后至少72小时。事实上，该流程由三个主要标准组成，所有这些标准都需要满足，才能将预后视为“极有可能”或“可能”。

（1）排除了诸如长效镇静或严重的代谢紊乱等混杂因素。

（2）患者昏迷，格拉斯哥昏迷量表运动评分为1-2分（无反应或伸肌姿势）。

（3）在至少72小时内，病人至少有一个预后不良的主要表现或者在停用镇静剂24小时后，至少有两个预后不良次要表现。

这些标准可能看起来相当简单，但是时间节点和临床表现差异的复杂性，可能会导致混淆。在几个正在进行的多中心研究中，我们因此修改并简化了在至少96小时内评估所有体征的评分。(表1)。

尽管自2015年起正式成立，但ERC/ESICM算法尚未得到验证。因此我们无法正确识别最终结局不良(敏感性)所有患者，也存在错误预测不良结局的风险(假阳性率)。由于多模式预测的概念很大程度上是建立在专家推理的基础上的，因此，这样的评估很有必要。虽然有许多研究为具体的评估方法提供了证据，但是，没有人考虑到指南中包含的所有的评估工具。

临床检查

由于GCS-M中1-2分是主要的标准之一，所以根据该评分，只有伸肌反应或没有运动反应的患者才可能出现预后不良的结局。但是，一些严重脑损伤的患者在评估时可表现为屈曲姿势。

给这些没有任何镇痛或镇静措施的患者进行一些额外的观察是合理的，并在结束预后评估之前考虑进一步的验证性研究。

对于双侧瞳孔和角膜反射均消失的患者，我们仍然缺乏相关预后评估的数据。虽然其特异性将超过单个试验的特异性，很可能接近100%，但是两者组合也可能会降低敏感性，可能会降低到20%以下。

为了提高瞳孔光反射的灵敏度和实用性，应用自动红外瞳孔测定仪是一种值得推荐的方法。瞳孔计是一种手持便携装置。它通过红外摄像机测量瞳孔对标准光刺激的收缩。这项技术证实了“迟顿”反应是不正常的临床表现，并在一次大型研究中发现了具有100%特异性和32%敏感性的不良结局患者，其表现优于临床试验。

癫痫发作观察是临床检查的重要组成部分。全身和长时间的肌阵挛超过30分钟(处于肌阵挛状态)是预后不良的表现，如果出现在心脏骤停后的早期更是如此。在一项开创性的研究中，Elmer等人对401例患者进行了连续视频脑电图(EEG)检查，并描述出了全身性缺氧性肌阵挛患者的两种不同的脑电图模式。

（1）具有高振幅多峰尖峰的抑制-爆发与肌阵挛抽搐同步。

（2）具有狭窄连续背景，棘波与肌阵挛的同步放电。

尽管临床表型比较相似，但结果却显著不同，第一组患者无存活，而后者存活率为50%。重点在于所有肌阵挛状态的病人都是不一样的，脑电对亚型的分类非常关键，如果患者属于具有连续脑电图背景的亚型，则有很大的希望。这些结果得到了最近一项小规模研究的支持。

脑电图

常规脑电图(EEG)是临床检查以外最常用的预测心脏骤停预后的工具，而连续脑电图(CEEG)是一种判断脑功能恢复和监测癫痫发作的实用性较强的工具，常规脑电图的最佳时机仍然是关键问题。在心脏骤停后的最初几天内，脑电图表现反映了大脑恢复过程。所以早期或晚期脑电图的结果对预后的影响没有直接可比性。在一项研究中，使用连续脑电图监测(CEEG)，发现延迟到连续背景出现的时间是预测结果的早期指标。在一项使用单通道cEEG的简单方法的研究中，“时间恢复正常”小于24小时，曲线下面积(AUC)为0.97，预测结果良好。相反，cEEG中癫痫发作时间也与预后有关，越早出现结局越糟。持续脑电图监测是一项潜在的昂贵技术，尚未发现其应用能影响前后比较的结果。为了便于未经训练的工作人员进行床边评估，荷兰的一个研究小组制定了一种“脑恢复指数”。该指数结合了九种定量的cEEG测量结果，并准确预测了不良结局，在12小时内的敏感性为56%。

ERC/ESICM算法包括无反应状态、癫痫发作和复温后的爆发抑制，这些都是预后不良的征兆。然而，对于这些状态的分类一直缺乏共识，从而使不同研究的结果难以比较。为了克服这个问题，Westhall等人使用美国临床神经生理学协会[35]的标准化EEG术语定义了四种高度恶性的状态。并最终达成一致。无论在33或36℃的体温管理如何，100%的特异性和50%的敏感性都能检测出预后不良的患者。这些模式已经得到验证。

体感诱发电位

缺乏皮层体感N20电位被认为是心脏骤停后神经预后不良的一个有力的证据。其特异性接近100%，但敏感性仅限于40-50%左右。柏林小组的一项重要研究表明，躯体感觉诱发电位(SSEPs)的输出可以通过一种简单的量化方法使N20振幅大幅度增大。在本研究中，N20振幅小于0.62 μV的患者预后良好，对不良结局预测的敏感性提高到57%。这些结果还需要在另一个研究中进行验证。

影像

在ERC/ESICM算法中，CT和MRI中弥漫性缺氧脑损伤预示着预后不良。对于这两种方法，放射科医师都是通过肉眼来进行一般的评估。如何对结果进行分类，也没有被广泛采用的规范的指南建议。在紧急情况下，CT扫描是一种快速有效的方法，用于筛查颅内出血是否为导致心脏骤停的原因。脑灰质白质差异及脑沟回的普遍减少是严重弥漫性脑损伤和预后不良的有力征象，其假阳性结果少见，但敏感性有限。

从CT影像中获取更详细信息的一种策略是标准化测量灰质/白质(GWR)之间的衰减差异。这可以在预测的敏感区域(ROI)中进行，也可以在整个大脑中使用自动化程序进行。无论ROI定位如何，小于1.10的GWR，都能可靠地预测不良结局。但最近的一次比较中发现，基底节区的位置优于其他位置，其敏感性为 27%且无假阳性。目前，对标准化的实施，尚无共识将GWR测量应用于临床实践。

相对于CT来说，MRI对缺血性脑损伤的诊断更为敏感。全脑表观弥散系数测量可能是实现标准化的一种方式。但定量MRI对成像设置的敏感，限制了以往研究及临床实施之间的对比。在一项大型多中心研究中，定量的全脑白质分数不均质性预测了心脏骤停后7-28天昏迷患者的最终结局。敏感性为90%，特异性为100%，明显优于标准MRI。本研究使用了来自三家制造商的15种不同的扫描仪，但是测量是集中进行的。

血液生物标志物

检测血液中的脑源性标记物可能是最明显和最直接的心脏骤停后量化脑损伤的方法。神经元特异性烯醇化酶(NSE)是目前ERC/ESICM算法中唯一的标记物。NSE与其他预后标志物和死亡后组织病理学高度相关。在最近的神经保护策略临床试验中被用作假定标准。虽然大多数中心都有NSE，但其对于预后不良的临界水平的不确定性，限制了它的临床应用。在这方面指南还不是很明确。测量结果可能因溶血而混淆，分析方法的选择也可能影响结果。

最大的一项研究使用Roche-COBAS方法对包括在目标体温管理试验中的700名患者的系列样本进行了分析。它报告了58%的敏感性和98%的特异性，以及监测6个月时的不良结果。这些研究者后来使用了新型的超敏感的Simoa 0单分子阵列技术，在平行样本中检测血清 Tau蛋白和血清神经丝轻链(NFL)。 Tau 和NFL对溶血反应相对不敏感，明显优于NSE。NFL被发现是一种更好的方法，在72小时具有73%的敏感性和98%的特异性，所有三个时间点的AUC为0.94。与EEG、SSEP、临床测试和CT脑成像相比，NFL具有明显优势，敏感性提高了29-49%。值得注意的是， NFL水平的区分范围已从二分CPC扩展到CPC-scale和ms -scale的子类。

结论

评估心脏骤停患者的预后仍是一项具有挑战性的工作。这些患者已经复苏，但在镇静停用后未能苏醒。ERC/ESICM算法是一种将多种方法结合在一起的实用工具。为了进一步验证和开发该标准，我们需要大量患者的详细信息，以便评估某些组合的有用性(和潜在的无用性)。与此同时，所有涉及的评估方式都在进一步完善和发展。这很可能提高预测的准确性，并使医疗决策更加安全。 最终，我们才可能对脑损伤的程度做出早期评估，而不仅仅是简单的“好”与“坏”的差别。我们才能在早期识别需要神经康复的患者，从而制定符合患者自身的治疗方案。