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慢乙肝患者接受指南推荐的一线口服核苷（酸）类（NAs）抗病毒药物治疗可强效抑制HBV，从而改善临床预后。但这种治疗往往需要较长的疗程。近年来随着研究的不断深入，权威乙肝指南对NAs治疗疗程的推荐趋向于越来越长，尤其是合并肝硬化或其他危险因素的患者，指南往往推荐长期甚至终生治疗¹ ²。但部分患者由于治疗成本、用药负担、长期治疗不良反应、家庭计划等原因，希望能在获得有效治疗后安全停药。在这种情况下，临床医生尤其需要了解NAs停药的风险和获益³ ⁴。本文将介绍几项评估慢乙肝患者一线NAs治疗停药后复发情况和相关危险因素的最新研究，供各位同道参考。 Part1 一线NAs停药后的复发率和复发时间 中国台湾前瞻性-回顾性研究 一项2019年1月刊载于Aliment Pharmacol Ther杂志的中国台湾前瞻性-回顾性研究⁵ 比较了HBeAg阳性和阴性的患者接受恩替卡韦（ETV）或富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）治疗并遵循亚太肝病学会（APASL）2012年指南标准停药后的复发率。该研究共纳入507例患者，其中ETV组342例，停药后中位随访时间为163周；TDF组165例，停药后的中位随访时间为65周。病毒学复发定义为停药后连续两次测得HBV DNA>2000 IU/mL（两次之间间隔至少3个月）；临床复发定义为停药后ALT>2倍正常上限（ULN）且HBV DNA≥2000 IU/mL。 结果显示，在HBeAg阳性和阴性患者中，与ETV组相比，TDF组患者的复发时间均较早（病毒学和临床复发P值均<0.001），复发率也较高。两组患者停药后不同时间点的病毒学和临床复发率如下图所示。在HBeAg阳性患者中，ETV组停药后中位病毒学和临床复发时间分别为36周和41周，TDF组患者分别为15周和25周。在HBeAg阴性患者中，ETV组停药后中位病毒学和临床复发时间分别为33周和50周，TDF组患者分别为18周和25周。 HBeAg阳性患者ETV或TDF治疗 停药后累积病毒学和临床复发率  HBeAg阴性患者ETV或TDF治疗 停药后累积病毒学和临床复发率  倾向性匹配人群（ETV组251例，TDF组152例）分析得出的结果相似，同样显示TDF组患者停药后复发率高于ETV组。两组患者的累积复发率曲线如下图所示。 倾向性匹配评分队列中 HBeAg阳性患者的累积复发率  倾向性匹配评分队列中 HBeAg阴性患者的累积复发率  在出现临床复发的HBeAg阴性患者中，与ETV组相比，TDF组的ALT水平有较高的趋势。但在HBeAg阳性患者中未出现这一趋势。而且经过及时治疗后两组患者的失代偿发生率无明显差异。 这项研究得出结论认为，无论是HBeAg阳性还是阴性患者，TDF停药后的HBV复发率高于ETV，且TDF组停药后复发时间较早，ALT也有较高的趋势。因此强烈建议在TDF停药后最初6个月内和ETV停药6个月后应密切监测，以便尽早发现复发，及时重启治疗。 中国台湾前瞻性研究 另一项规模相对较小的前瞻性研究⁶ 也观察到了ETV和TDF停药后复发情况的差异。这项于2018年发表于J Infect Dis杂志的中国台湾研究共纳入100例接受ETV（n=66）或TDF（n=34）治疗3年、遵循APASL 2012年指南标准停药的无肝硬化慢乙肝患者。研究结果显示，与ETV组相比，TDF组患者停药后早期复发率较高。停药3个月和6个月时TDF组患者的累积病毒学复发率高于ETV组（P<0.001和P=0.014）；停药3个月时TDF组患者的累积临床复发率高于ETV组（P=0.007）。但在更晚的时间点两组之间无明显差异。具体复发率数据如下图所示。ETV组和TDF组患者停药12个月时的持续临床应答（定义为维持HBV DNA<2000 IU/mL且ALT水平正常）率分别为45.5%和33.3%，差异无统计学意义（P=0.24）。 ETV或TDF治疗停药后 累积病毒学和临床复发率  因此，这项研究得出结论认为，与ETV相比，TDF治疗后停药的患者复发时间更早，有必要根据使用的NAs类型制定个体化的停药后监测策略。 HBeAg阴性患者的多国前瞻性研究 还有一项亚太多国前瞻性研究⁷ 也观察到类似的结果。这项2018年发表于J Infect Dis杂志的研究共纳入220例接受ETV（n=154）或TDF（n=66）治疗至少2年、HBeAg阴性至少1年的慢乙肝患者（其中85.9%在治疗前即为HBeAg阴性）。所有患者巩固治疗24周后停药。 研究结果显示，停药12周时，TDF和ETV组患者的病毒学复发率分别为71%和4.5%，两组患者的中位复发时间分别为6周vs 24周，差异均有统计学意义（P<0.0001）。至停药24周时，两组患者的累积病毒学复发率分别为77.3%和48.7%。纳入患者性别、年龄、ALT水平、HBeAg状态、HBsAg水平和抗病毒治疗药物类型的多变量分析显示，仅治疗药物类型（TDF或ETV）一项因素与停药后复发时间（停药后12周或24周时复发）相关。 Part2 ETV和TDF停药后 复发情况不同的机制和影响因素 导致ETV和TDF停药后复发情况不同的真正机制尚不明确。研究者推断的可能机制包括对共价闭合环状DNA（cccDNA）的作用、免疫调节作用和药代动力学差异等几个方面。例如ETV可能存在对残余cccDNA的抑制作用，使得ETV停药后重新产生HBV复制需要更长的时间⁵。不同的复发模式也可能反映了不同药物的免疫调节作用差异。有研究显示ETV治疗1年后，Th1、Th2细胞因子水平升高，而有免疫抑制作用的Treg细胞数量减少；而另有体外研究显示TDF刺激人原代细胞可导致炎性细胞因子（IL-8和CCL3）释放减少，改变IL-12/IL-10平衡⁶。此外，ETV的最终消除时间较长（149小时）也可能有影响，但这似乎不足以解释两种药物停药后病毒学复发时间长达数周的差异⁷。上述各种机制在目前阶段仅为推测，均有待今后在其他研究中进一步验证。 上述各项研究均对慢乙肝患者NAs停药后复发的危险因素进行了分析。在第一项前瞻性-回顾性研究⁵ 中，多变量分析显示，HBeAg阳性患者病毒学和临床复发的预测因素包括年龄、性别、TDF治疗、基线HBsAg水平和治疗结束时HBsAg水平。HBeAg阳性患者病毒学和临床复发的预测因素包括年龄、TDF治疗、总胆红素、HBV DNA、基因型和治疗结束时HBsAg水平。 HBeAg阳性和阴性患者病毒学和 临床复发的预测因素：多变量分析结果  在上述第二项前瞻性研究6中，校正性别和年龄后，病毒学复发的预测因素包括HBeAg阳性、TDF治疗、治疗结束时HBsAg水平、宿主CTLA-4（rs231775）非GG基因型和停药1个月时HBV DNA水平；临床复发的预测因素包括治疗结束时HBsAg水平、宿主CTLA-4（rs231775）非GG基因型和停药1个月时HBV DNA水平。这些结果可为确定复发风险相对较低、可能适合停药的患者提供一定的参考，也强调了停药后定期监测的重要性。 总之，上述各项研究显示，ETV和TDF停药后复发的特征有较大差异，TDF停药后早期复发风险高于ETV。总体而言，慢乙肝患者即使接受强效的一线NAs治疗，停药后的复发率仍然较高。因此，近年来更新的国内外权威指南对慢乙肝患者疗程的推荐越来越长。虽然一些基线和治疗中因素可以帮助判断出复发风险相对较低患者，但在考虑停药时仍需非常谨慎，应充分衡量停药决策可能为患者带来的风险和获益。  点击文件名可直接查看/下载完整文档 参考文献 1.中华医学会肝病学分会,等.中华肝脏病杂志.2015;23(12):888-905 2.Terrault NA, et al. Hepatology. 2018;67(4):1560-1599. 3.Papatheodoridi M, et al. J Viral Hepat. 2019 Feb 25. doi: 10.1111/jvh.13091. [Epub ahead of print] 4.Papatheodoridis G, et al. Hepatology. 2016;63(5):1481-1492. 5.Kuo MT, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2019;49(2):218-228. 6.Su TH, et al. J Infect Dis. 2018;217(8):1193-1201. 7.Höner Zu Siederdissen C, et al. J Infect Dis. 2018;218(9):1480-1484. 本微信平台由百时美施贵宝（上海）贸易有限公司运营。本微信平台覆盖了专门针对医疗卫生专业人员的多项服务及信息，内容涉及研究、新闻文章、幻灯片、工具、其他教育性材料以及其他资源。本微信平台所载信息只为在中华人民共和国正式取得执业资格的医疗卫生专业人员所提供，请勿转发或转载。本微信平台所载信息绝无意代替您自己的医学判断并且本网站刊载的评论和其他内容亦无意作为可以信赖的建议。因此，我们郑重声明因任何本微信平台访问者或任何获知本微信平台内容者基于对本微信平台材料的信赖所引起的任何责任与义务都与本微信平台无关。作为一位医疗卫生专业人士，您应该通过您自己的专业判断来评估本网站所提供的所有信息。我们也建议在作出任何评价或治疗决定前请咨询其他专业人士并查阅其他参考资料 RF Code：NP/ENT/4066/07/01/19-07/01/20 |
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