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文章来源：中华结核和呼吸杂志,2019,42(6): 464-467 DOI：10.3760/cma.j.issn. 1001-0939. 2019. 06. 013 作者：胡群 赖国祥 徐礼裕 徐驰 曲丽娟 张雷 单位：福建医科大学福总临床医学院 福建医科大学附属福州市第一医院 摘要 Birt-Hogg-Dubé综合征是一种由卵泡激素（FLCN）基因的致病变异引起的罕见的常染色体显性遗传性疾病。典型表现为皮肤纤维瘤、肾癌和双下肺囊肿或伴复发性气胸。肺囊肿常较皮肤、肾癌早发，常需与淋巴管肌瘤病(LAM)、肺朗格汉斯组织细胞增多症(PLCH)或淋巴样间质性肺炎(LIP)鉴别。本文介绍一例仅表现为肺囊样变、复发性气胸的中年女性患者，有肺囊样变和复发性气胸的家族史，曾3次因气胸就诊于外院，误诊为'淋巴管肌瘤病'，最后经全身外显子组测序FLCN致病性突变，结合患者临床表现、影像学特点和家族史，诊断为Birt-Hogg-Dubé综合征。 患者女，46岁，无业。因'反复胸闷20余年，加重半年'，于2018年5月8日入院。患者自20余年前因分娩时出现突发性呼吸困难，胸部CT示左侧气胸，双肺多发肺气肿伴肺大疱，给予胸腔闭式引流对症处理后症状好转，之后症状反复出现2次，对症处理后可好转。半年前再次因胸闷就诊当地医院，胸部CT示双侧气胸、双肺多发囊样变，给予闭式引流后症状好转，但气胸无法愈合。双肺囊样变考虑'淋巴管肌瘤病'，给予雷帕霉素治疗20余天，胸闷症状逐渐加重，气胸仍未愈合。患者久居本地，无吸烟及饮酒史。母亲、哥哥、姐姐均有肺囊样变病史，母亲与姐姐有复发性气胸史，母亲已故。 入院体检：体温36.5 ℃，脉率104次/min，呼吸频率16次/min，血压131/93 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。意识清楚，精神可，全身皮肤无黄染、结节，浅表淋巴结无肿大，双侧锁骨中线第二肋间处可见陈旧性穿刺疤痕，现右侧锁骨中线第二肋间及左侧腋前线第6肋间闭式引流管在位，置管周围皮肤红肿、皮温稍高，水封瓶内可见气泡形成，双肺呼吸音低，左侧为甚，右下肺可闻及湿啰音。心、腹均无明显异常。 辅助检查：血常规示白细胞为6.94×109/L、单核细胞为0.72×109/L↑；C-反应蛋白为71 mg/L；ESR为60 mm/1 h；降钙素原为0.08 μg/L；血生化时谷氨酸氨基转移酶为147 U/L、丙氨酸氨基转移酶为77 U/L；α-胰蛋白酶为3.05 g/L（正常参考值为0.9~2 g/L）；尿常规、粪常规、血气分析、流式仪CD4/CD8、糖化血红蛋白、CEA、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）、抗'O'、类风湿因子、抗核抗体谱、ds-DNA均正常；腹部彩超、泌尿系彩超和心脏彩超均未见明显异常；肺功能检查：轻度限制性通气功能障碍，小气道轻度受损； 胸部CT（图1,图2,图3,图4）示：（1）双侧胸腔闭式引流管在位，左侧气胸；（2）右肺斑片实变影，考虑感染；（3）双肺多发囊样病变，下肺为甚。 图1，2 胸部CT示双上肺多发散在薄壁囊样病变，以胸膜下为主，可见气胸 图3，4 胸部CT示双下肺基底部见薄壁囊样病变数量较多，大小不一，形态多为圆形或卵圆形，最大者直径约8.5 cm，较小者仅数毫米 入院后经停用雷帕霉素、更换引流管、莫西沙星注射液400 mg（1次/d）抗感染、多索茶碱扩张支气管、氨溴索化痰及保肝等处理后，胸闷症状明显改善，复查胸部CT可见右肺炎症基本吸收，但肺囊肿和气胸无明显改善，引流瓶内仍可见气体流出。建议外科行肺减容术，患者及其家属均表示拒绝，要求带管出院，仍在随访中。 胡群（呼吸内科）：总结本病例特点：（1）中年女性，青年发病，病程长，病情反复；（2）以反复气胸致胸闷为主要表现，予闭式引流或气胸愈合后症状可缓解；（3）体检双肺呼吸音低，右下肺可闻及湿啰音；（4）实验室检查：C-反应蛋白升高、肝功能异常；（5）胸部CT提示右肺炎症，双侧气胸，双肺多发薄壁囊样病变，大小不一，最大者直径约8.5 cm，较小者数毫米，分布以双下肺基底部为主；（6）肺功能轻度损伤，气胸改善后无活动受限；（7）有家族史：母亲、哥哥、姐姐均肺囊样变史，母亲与姐姐有复发性气胸史，母亲已故。 患者此次入院C反应蛋白升高、肺部CT提示右肺炎症，考虑胸腔置管所致的肺部感染，肝功能异常考虑与雷帕霉素药物不良反应有关，故入院后经停用雷帕霉素、更换引流管、静脉滴注莫西沙星注射液（400 mg，1次/d）抗感染及多烯磷脂酰胆碱注射液（2 ml，1次/d）保肝等处理，右肺炎症基本吸收，肝功能正常，但气胸仍未愈合。 患者胸部CT表现为双肺薄壁囊样病变，应与表现为肺囊样变的疾病相鉴别，如肺大疱、淋巴管肌瘤病（LAM）、肺朗格汉斯组织细胞增多症（PLCH）、淋巴样间质性肺炎（LIP）、全小叶性肺气肿（PLE）及Birt-Hogg-Dubé综合征（BHD）。 肺大疱的形成机制为慢性炎症所致的小气道不全阻塞、小叶中央的二三级呼吸细支气管扩张（直径约几毫米~1 cm），破坏区发生融合形成融合性肺气肿，参与肺组织继续破坏、融合形成肺大疱（直径约1~20 cm）。部分破坏的肺组织可组成肺大疱的壁，形成囊壁。肺大疱常与肺气肿混合存在，肺气肿内可见小叶中央结构或残余肺组织结构，根据该患者影像学表现，可基本排除肺气肿合并肺大疱。全小叶性肺气肿是一种弥漫性肺结构简化，常累及下肺，上肺较正常，表现为两下肺弥漫无可见的壁的肺气肿，α-抗胰蛋白酶的缺乏是最常见的原因。该患者肺部病灶虽以下肺为主，但上肺仍有累及，双下肺囊样病变之间肺组织结构正常，且血α-抗胰蛋白酶升高，故排除全小叶性肺气肿。α-抗胰蛋白酶升高考虑为肺组织破坏后反应性升高有关。复习本例患者的病史特点和影像学表现，我认为应主要与LAM、PLCH、LIP及BHD相鉴别。LAM多为育龄女性发病，男性几乎不发病，起病隐匿，常表现为自发性气胸、乳糜胸、呼吸困难、咯血和胸痛，且呈进行性加重；症状出现前可能已经有活动耐力差的表现；肺功能通常有通气功能障碍和弥散功能障碍；胸部CT表现为双肺弥漫性、对称性分布的圆形或卵圆形的薄壁囊肿，两壁之间为正常肺密度影，无明显的间质纤维化或结节影。该患者病灶肺囊肿大小不一、分布以下肺基底部为主，其哥哥亦有发病，且经雷帕霉素治疗效果差，不支持LAM的诊断。PLCH亦为青年发病，与吸烟有关，家族性不确定，表现为呼吸困难、缺氧和肺的顺应性变化，极易发生呼吸衰竭，胸部CT表现为上肺分布为主的多发薄壁囊肿，大小、形态不一致，可见囊肿融合和结节。该患者无吸烟史，无呼吸衰竭或低氧血症，病程20余年，肺功能仅表现为轻度限制性通气功能障碍和小气道轻度受损，故不支持PLCH的诊断。LIP又名'滤泡性细支气管炎'，根据发病原因分为特发性和继发性，后者常见，多继发于自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎和干燥综合征。胸部CT多表现为双肺弥漫小叶中心性结节，亦可表现为多发薄壁囊肿，且下肺为著，血管常与囊壁伴行。该患者无关节肿痛、晨僵等表现，类风湿因子、抗核抗体谱均阴性，且胸部CT无小叶中心性结节，故不支持LIP的诊断。 BHD是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，早期一般无症状，发生气胸时可出现胸闷、呼吸困难等；肺功能一般无影响，研究报道[1]，6例BHD患者经过44个月的随访，囊肿无增大或增多，肺功能无异常；胸部CT表现为两下肺基底部为主的薄壁囊肿，大小不一致，或伴单或双侧的复发性气胸。综上所述，该患者初步考虑诊断为Birt-Hogg-Dubé综合征。 徐礼裕（呼吸内科）：本例患者以反复气胸就诊，肺部CT提示双肺多发囊样病变，形态较一致，大小不一，较大者直径可达8.5 cm，较小者仅几毫米，分布以下肺基底部为主，囊间组织正常；有家族性气胸史，拟诊为'Birt-Hogg-Dubé综合征'，但仍需与其他囊样病变鉴别，如囊状支气管扩张、脱屑性间质性肺炎（DIP）、过敏性肺炎（HP）及表现为囊样病变的转移性肿瘤、肺隐球菌病等。（1）囊状支气管扩张、DIP、HP可见囊样病变，但囊间组织不正常，前者表现为印戒征和分支，后二者虽可有囊样病变，但数量少，多数主要表现为磨玻璃影。（2）临床上可见表现为肺囊样病变的转移瘤和肺隐球菌病，较罕见，病变大小、形态相对一致，囊间组织可表现为正常，但多数合并原发病症状，且发病病程相对较短，无反复性气胸史，若无积极治疗，病情可进行性进展。 BHD诊断依据[2]为满足以下1条主要标准和2条次要标准即可诊断。主要标准：（1）至少有5个纤维滤泡瘤或毛屑瘤，其中至少1个经组织学证实，成人发病；（2）卵泡激素（FLCN）基因致病性突变。次要标准：（1）双肺基底部多发囊肿，无其他明显原因，有无自发性原发性气胸；（2）肾癌早期发病（<50年），或多灶性或双侧位，或混合性色影和肿瘤组织学；（3）一级亲属患有BHD。该患者无皮肤和肾脏表现，仅表现为肺部单系统受累，确诊需FLCN致病性突变或肺部组织病理。 徐驰（心胸外科）：本例患者为中年女性，无心脏病、高血压等基础疾病，凝血功能正常，双肺虽多发囊样病变且伴双侧气胸，但肺功能尚可，可行外科肺活检术。复发性气胸或经内科保守治疗无效的气胸，若无手术禁忌证，可行外科肺减容术，但有复发可能。Mizobuchi等[3]提出全胸膜覆盖术（TPC），即用氧化再生纤维素（ORC）网覆盖整个脏层胸膜，可防止LAM、BHD气胸的复发。 曲丽娟（病理科）：本例患者仅表现为肺部受累，初步考虑BHD，但需与LAM、PLCH、LIP鉴别，组织病理是重要的鉴别诊断依据。（1）LAM：LAM细胞来源于平滑肌细胞，呈结节样增生，形态学上表现为小的梭形平滑肌细胞及较大的上皮样细胞，细胞质丰富。平滑肌样细胞位于LAM结节中间，上皮样细胞分布在LAM结节周边。黑色素瘤相关抗原在黑色素瘤和LAM细胞特异性表达，对LAM的诊断很有意义。（2）PLCH：特征性的损伤由数量不等的浪汉斯细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞和多核巨细胞浸润聚集形成的肉芽肿[4]。浪汉斯细胞细胞核锐利、淡然，核仁不明显，核膜较薄，免疫组化S100蛋白和CD1α阳性[5]。（3）LIP：肺部病理表现为肺间质被淋巴细胞、浆细胞、组织细胞浸润，可见由生发中心和多核巨细胞组成的非干酪样肉芽肿[6]。（4）BHD是一种罕见的常染色体遗传性疾病，国内外鲜有BHD肺组织病理的报道。Fabre等[7]报道，BHD肺组织病理表现为下肺基底部为主的，支气管周围和肺中内带的穿孔性囊肿。囊肿由正常肺泡细胞排列组成，无炎症细胞的浸润和纤维弹性瘢痕。BHD的病理诊断需结合胸部影像学特点及FLCN致病性突变。 张雷（呼吸内科）：患者无皮肤纤维瘤和肾癌的表现，仅累及肺部，肺组织病理虽可鉴别LAM、PLCH和LIP，但因相关报道少，BHD的病理诊断仍依赖于胸部影像学及FLCN致病性突变，建议先行基因检测。考虑为家族性疾病，建议患者哥哥、姐姐及其子女均行基因检测，因经济原因拒绝。患者及其儿子送检全身外显子组测序（深圳华大临床检验中心），患者结果回报（图5）：FLCN致病性突变；患者儿子结果回报正常。确诊为累及肺部的Birt-Hogg-Dubé综合征，建议患者密切监测肺功能变化及肾癌相关性检查，如磁共振，以早期发现肾癌并及时治疗；双侧气胸建议外科手术治疗，但患者及其家属拒绝，现气胸仍未愈合。 图5 患者全身外显子组测序结果回报FLCN致病性突变，表示在FLCN基因的第14外显子上的第1579碱基和1580碱基之间插入一个A，导致致病性突变 赖国祥（呼吸内科）：Birt-Hogg-Dubé综合征是1977年由加拿大Birt、Hogg和Dubé三位医师提出的一种由FLCN的致病变异引起的罕见的常染色体显性遗传性疾病[8]。患病率尚不清楚，目前全球已有600多个家庭患有此病。典型的临床表现为皮肤纤维瘤、肾癌和两下肺囊肿或伴复发性气胸。成人发病，肺囊肿常较皮肤、肾癌早发。 BHD的临床表现是早期一般无症状，发生气胸时可出现胸闷、呼吸困难等，肺功能一般无影响；累及皮肤时可见皮肤纤维瘤，多见于鼻、脸颊、颈部；累及肾脏时，可有血尿等。影像学主要表现为双肺多发薄壁囊肿，大小不一致，伴或不伴气胸（单侧或双侧，复发性），以下肺为主，与胸膜下或与叶间裂有关。常需与LAM、PLCH或LIP鉴别，但囊肿较LAM、PLCH或LIP大，且肺功能无明显异常，可作为鉴别。治疗无特殊，主要是监测肺功能，预防气胸的发生或复发。手术治疗是气胸患者的主要治疗方法。 参考文献（略） |
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