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1 项目报价 2 路线选择 专利规避，安全评估，路线简单收率高、原材料试剂便宜、尽量避免高温、高压、低温等极端条件；尽量避免粘度大的体系及非均相反应； 3 小试打通路线，积累原料，开发分析方法 4 工艺优化（实验前制定参数优化方案）： 4.1 分步反应条件优化及拓展（考察转化率和选择性，细化前先粗选、采用极端条件看趋势） 4.1.1 试剂种类、溶剂种类考察 4.1.2 物料、试剂当量考察 4.1.3 溶剂体积考察 4.1.4 加料温度、反应温度考察 4.1.5 加料的顺序和方式考察 4.1.6 加料时间和反应时间考察 4.1.7 不同淬灭方式考察 4.1.8 分析哪些是关键影响因素，重点考察 绘制平行反应数据表，注意数据的可靠性（记录取样方式和浓度） 4.2 分步反应后处理优化及拓展 4.2.1 产物、杂质溶解度/熔点等理化性质测试，绘制溶解度数据表 4.2.2 稳定性测试（分析部门：酸、碱、温度、氧气、光照），绘制稳定性数据表 4.2.3 结合溶解度数据和稳定性数据，对萃取洗涤工艺和重结晶工艺进行优化 4.2.4 制备纯度较高工作对照品进行标化 4.2.5 对反应及后处理各个环节进行历程研究，萃取分相（乳化现象）、pH调节（延长时间+正负范围）、洗涤、萃取液干燥（共沸除水稳定性）、过滤、浓缩/蒸馏（延长时间）、结晶（稳定性）、过柱（硅胶体系稳定性）、烘干（稳定性）、粉碎，同时收集物料平衡数据，绘制反应历程和物料平衡数据表 4.2.6 结合历程研究和物料平衡数据，继续对后处理工艺进行优化 4.3 工艺验证及限度设定 4.3.1 考察起始物料及中间体所含杂质、溶残、水分等的限度，进行多批小试验证，绘制限度设置数据表 4.3.2 建立起始物料、中间体、终产品质量标准及中控标准 4.3.3 杂质合成及结构确证 5 小试2-3批工艺验证及完善 6 预批及毒理批（新药） 7 中试注册三批（真实性、可追溯性；Non-GMP/GMP） 7.1 BPR撰写及审核 7.2 生产完成后及时对时间点和中控数据进行核查，处理偏差 7.3 绘制中试三批收率、纯度数据表 8 CTD资料撰写（恩替卡韦申报资料模板） 9 现考核查准备 9.1 静态现考 9.1.1 自查表准备 9.1.1.1. 研制用原材料情况自查表（联系仓库、采购、财务） 9.1.1.2. 原料药样品试制情况自查表 9.1.1.3. 工艺研究和生产设备情况自查表 9.1.1.4. BPR中设备号提供给QA以核查设备使用记录及清洗记录 9.1.1.5. 研究相关人员清单 9.1.1.6. 原始记录核查及加封标识记录 9.1.2 台账准备（注册批、对照品、杂质） 9.1.3 所有BPR、BAR、实验记录本准备（偏差处理、中控时间及中控数据核对） 9.1.4 打码、目录打印、装订 9.2 动态现考(报生产) 9.2.1 药品注册生产现场检查自查表 9.2.2 药品注册工艺流程图 |
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