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“白细胞介素17a(lL-17a，俗称IL-17)于1993年克隆，而第一个IL-17结合受体(IL-17Ra)是在1995年由Immunex的免疫学研究人员发现的。直到2005年IL-17是认为Th17细胞亚群的标志性细胞因子，后续的研究发现IL-17-IL-23调节轴是自身免疫性疾病的关键驱动因子。除了Th17细胞，IL-17还被发现表达在CD8+ T细胞（Tc17细胞）以及天然免疫细胞γδT细胞，NK细胞，ILC3s。因而充分认识IL-17的结构、功能、信号通路，对于一系列炎症性疾病的治疗及药物发现及其重要” 01 — IL-17及受体家族结构 最初命名为CTLA-8的IL-17a家族的创始成员，与疱疹病毒saimiri中的一个开放阅读框显示出意外的序列同源性，但与其他已知的细胞因子家族没有同源性。 通过筛选同源基因，发现了IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(现称IL-25)和IL-17F。这些细胞因子采用一种不寻常的半胱氨酸结折叠结构，类似于神经生长因子(NGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)，而与其他免疫细胞因子亚类不同。同样，IL-17受体家族也有一个独特的受体亚类，其特征是一个称为“SEFIR”的共有细胞胞内结构域(SEF/IL-17受体)，它与Toll-1受体(TIR)结构域有着很远的关系。证据表明和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和表皮生长因子受体(EGFR)家族成员有物理结构和功能上的相关性。除此之外，IL-17家族还有一些孤儿受体和配体，需要继续研究和发现。 作为一个独特的细胞因子家族，IL-17受体亚单位，拥有相同的胞内结构域叫做SEFIR结构域，这与Toll-1受体和IL-1受体类似。 02 — IL-17信号通路 IL-17受体细胞通路，首先招募Act1启动，Act1也被认为是IL-17受体信号激活必需的分子，Act1之前被认为是b细胞激活因子(BＡＦＦ)和CD４０信号的负调节因子，Act 1具有E3泛素连接酶活性，在IL-17信号传递后，Act 1迅速招募并泛素化TNF-受体相关因子6(TRAF 6)，这是另一种E3泛素连接酶，与使用TRAF 6的其他受体一样，IL-17通过IκB激酶(IKK)激活和IκBa降解触发NF-κＢ的激活。NF-kＢ随后上调ＩκBζ和B细胞淋巴瘤3编码蛋白(Bcl 3)的表达，Bcl3是nf-kb家族的非规范成员，从而促进了各种IL-17-NF-kb驱动的促炎和抗微生物感染基因的表达。 ＩκBζ在基因和功能上都与银屑病有关连。 TRAF 6还能促进丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和激活蛋白1(Ap1)通路及C/EBPβ和δ转录因子的激活，反过来，IL-17-NF-kb信号传导通路诱导多种抑制NF-kb激活的负反馈回路，包括去泛素化酶或相关因子，包括A 20(TNFα诱导的蛋白3，TNFAIP3)，Abin-1(TNFAIP 3相互作用蛋白1，TNIP 1)和泛素特异性肽酶25(Usp 25)。 在角质形成细胞中，最近的几项研究表明酪氨酸激酶驱动的通路参与了IL-17驱动的信号转导.据报道，SYK激酶与Act 1和TRAF 6结合，从而在NF-kb上游发挥作用，导致CCR6配体CCL20的表达，而CCR6在大多数17型细胞上表达，有可能驱动Th17驱动的炎症的前馈回路。 在T细胞受体(TCR)和Dectin信号通路中，CARD家族蛋白与Bcl 10和癌旁淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1(Paracaspase Malt 1)结合，促进NF-kb活化；阻断Malt 1至少部分抑制角质形成细胞的IL-17和肿瘤坏死因子(TNF)，但在这方面还需要做更多的工作。如前所述，IL-17还通过Act 1诱导角质形成细胞的增殖信号，这是它在银屑病中一个主要影响因素，可能也解释了它在皮肤肿瘤发生中的作用。角质形成细胞的增殖是由一种非典型的IL-17介导的TRAF /ERK激活途径来促进肿瘤的发生。 主要参考文献： Ahmed, M., Cytokine 2013, 61, 898–905. |
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