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2018 年 9 月，JAMA Oncology 杂志在线发表了来自韩国的一项研究 [1]，文章一经发表，「一石激起千层浪」，立即引发了热议。毕竟，肝癌两个字过于沉重。我们如何看待这项研究呢？《国际肝病》邀请首都医科大学附属地坛医院谢尧教授对此进行了解读。  研究主要内容 方法概述 该文章包括了两项回顾性队列分析，一项基于国家数据库层面的历史人群队列研究，另一项则是在医院队列中的结果验证。 历史队列研究共纳入 24156 例初治成人慢乙肝病例，恩替卡韦（ETV）治疗组 11 464 例，富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）治疗组 12 692 例，资料来自韩国国家医疗保险（NHIS）的声明数据库（NHIS 覆盖了 90% 以上韩国人口的医疗保险）。医院验证队列包括 1560 例 ETV 治疗患者和 1141 例 TDF 治疗患者，来自一家三级医院。 计算 HCC 累积发病率、累积死亡率和累积肝移植率。 主要结果 历史队列平均年龄为 48.9 岁，62.6% 为男性。随访期间，共有 984 名患者发生 HCC，年发生率为 0.84/百人年，590 例来自 ETV 组，394 例来自 TDF 组；509 例患者死亡或接受肝移植，年发生率为 0.43/百人年，281 例来自 ETV 组，228 例来自 TDF 组。 TDF 组的 HCC 年发生率（0.64/百人年）明显低于 ETV 组（1.06/100 百人年）。多因素校正分析显示，TDF 治疗的 HCC 风险（HR：0.61；P＜0.001）显著低于 ETV 治疗。在包括 10923 对患者的倾向评分匹配分析中，两个治疗组的 HCC 风险曲线在随访 2 年后开始出现分离，TDF 组显著更低（HR 为 0.62，P＜0.001）。 全因死亡率或肝移植率在 TDF 组也显著低于 ETV 组，0.36/百人年 vs.0.50/百人年，多因素分析 HR 为 0.77，P = 0.004。倾向评分匹配分析 HR 为 0.79，P = 0.01。 医院验证队列平均年龄 48.8 岁，61.3% 为男性。随访 8267 患者年，154 例患者发生 HCC，比例为 5.7%，91 例（3.4%）患者死亡或接受了肝移植。结果与历史队列相似。TDF 治疗与 HCC 风险下降独立相关，多因素分析 HR 为 0.66（P = 0.03）。倾向评分匹配分析校正两组病毒学应答差异后，仍显示 TDF 组的 HCC 风险显著下降（HR 为 0.68，P = 0.04）。不过两组的死亡或肝移植风险并未见显著差异。  研究结论 在基于群体的成人 CHB 队列中，TDF 治疗与 ETV 治疗相比，肝癌风险的降低更为显著；这一结论在医院队列中得到了验证。鉴于 HCC 患者的预后很差，对于慢性乙肝患者的肝癌预防，该研究发现或许有重要的临床启示。 谢尧教授解读 这是一项很有趣，也是给临床医生很好启发的一项研究，值得深思。 第一思：这是一个样本量很大的研究，不是一两个医生或者一两个中心单打独斗就可以完成的。这提示我们协作的重要性。 第二思：抗病毒治疗是阻断和延缓慢性肝脏疾病进展的重要手段，虽然抗病毒治疗的目的是降低肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌的发生率，但由于临床终点事件需要对患者进行长期的治疗和观察，抗病毒疗效的评价更多以治疗近期的病毒学指标和肝功能等生化指标应答所替代，如 HBV DNA 是否转阴、转氨酶是否恢复正常，肝功能有无改善等。 由于患者在获得病毒学应答时常常能获得肝功能的改善，这些终点在临床治疗中也较为容易达到，因此，在抗病毒治疗基础上，HCC 可能是最重要的临床终点事件。但同时由于肝细胞癌的发生率低、需要观察的时间长，这个指标上的变化很难观察。这项大样本量的研究结果很有参考意义。 第三思：在慢性乙型肝炎的抗病毒治疗中，ETV 和 TDF 具有相似的治疗应答率和高耐药屏障，两者均列为一线治疗药物 [2～4]，但目前尚缺乏比较两者降低 HCC 发生作用的大样本队列研究。本研究通过韩国全国范围人群和医院人群大样本的观察队列研究，发现 TDF 与 ETV 相比较，更能显著降低 HCC 发生的危险性，且 TDF 比 ETV 有更高的病毒学应答率。研究者进行了各种匹配，尽量排除了基线因素的干扰，如肝硬化程度、年龄以及家族史等，仍然得出 TDF 降低 HCC 风险的作用优于 ETV。 病毒学应答虽然与 HCC 风险降低有关，但并非 HCC 风险的独立预测因素。二者的差异或许不能用抗病毒疗效的差异来解释。这提示除病毒学应答外，替诺福韦酯降低 HCC 发生风险可能存在其他机制。 第四思：不同国家和地区人群的遗传背景不同。中国、韩国等亚洲国家的肝癌发生率明显高于欧美。其原因之一与不同地区主要流行的 HBV 基因型有关，我国以 B、C 型为主，欧美则以 A、D 型为主，B、C 型 HBV 感染时的肝癌风险更高。因此，同样的比较研究，在欧美人群中可能看不到差异，但在我国，就可能存在区别。 第五思：TDF 与 ETV 降低 HCC 风险的差异，这个结果来自群体研究，在人群群体或是一个省、一个国家层面，很有借鉴意义，但对于单独的患者个体则不能概而论之。 第六思：这项研究主要观察的是两种药物长期治疗后的 HCC 发生率差异，并没有涉及其他比较。但 TDF 存在肾功能损伤和影响骨密度的副作用。因此，如果患者本来就存在骨质疏松或者有肾功能损伤，例如合并高血压、糖尿病的患者，在治疗中就可能会更多考虑肾脏和骨骼的安全性问题，毕竟肿瘤的发生影响因素很多，而且是一个低概率事件。可见，尽管研究结果提示，从降低 HCC 发生风险角度考虑，TDF 较 ETV 可能更有优势，但临床医生在为患者制订治疗方案时，还是应当根据整体情况考虑。 结语 韩国学者的这项研究是目前首个反映 TDF 有更强预防 HCC 作用的研究。在文章的讨论部分，作者对 TDF 降低 HCC 风险的可能机制提出了两个解释，不过都还限于动物研究。如有研究发现核苷酸类药物（如替诺福韦）和核苷类药物（如恩替卡韦）对干扰素λ的影响不同 [5]，而干扰素λ有很强的抗肿瘤活性 [6,7]。另外有动物实验显示恩替卡韦在大剂量应用时可能诱发啮齿类动物肿瘤 [8]。但以上机制是否导致了两种药物降低 HCC 风险的差异，还只是假说，需要大量研究进一步核实。 与韩国学者这篇文章同期发布的还有一篇由加拿大皇后大学 Jennifer A. Flemming 博士和美国加利福尼亚大学 Norah A. Terrault 博士共同署名的评论文章 [9]（Tenofovir vs Entecavir for Hepatocellular Carcinoma Prevention in Patients With Chronic Hepatitis B - One of These Things Is Not Like the Other）。文章中指出，迄今为止，除了在失代偿期肝硬化人群中以外，并没有其他直接的头对头随机化试验来比较 ETV 和 TDF。在特定临床情况下或亚组人群中，一种药是否优于另外一种药？「在缺少随机化比较研究的情况下，高质量的真实世界队列可提供大量信息」。在这项研究中，TDF 治疗人群的 HCC 风险比 ETV 治疗人群低大约 35%，在按肝硬化状况分层以及对其他多种混杂因子校正后，这一关系仍然存在。按照韩国研究的结果，若要有足够的统计学效力检测出 HCC 风险降低 35%，HCC 例数至少要达到 200 例，而过去许多研究达不到这个标准。 不过，由于观察性研究固有的局限，以及还有大量问题没有解决，如没有考虑抗病毒治疗的依从性，以及采用的 HCC 监测方法，以及在曾经有拉米夫定大量应用的地区，ETV 长期治疗时的病毒学突破风险可能增加，这同样会增加 HCC 的风险等，评论文章作者认为，当前还不应该广泛更改治疗方案。他们希望更多的研究者来探索 ETV 和 TDF 的孰优孰劣，「三种安全有效的口服抗病毒药物得到专家支持，作为慢乙肝的一线治疗，它们是 ETV、TDF 和丙酚替诺福韦（TAF），这些药物都有很强的降低 HBV DNA 水平的作用以及非常好的耐受性和安全性。在为每一例患者制订最佳治疗策略时，医生应考虑患者的治疗史、共患疾病（包括肾病或 HIV 感染）、药物成本和可及性。预防肝脏相关的并发症需要依从治疗方案，并且取得病毒抑制」。 参考文献 1.Choi J, Kim HJ, Lee J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma in patients treated with entecavir vs tenofovir for chronic hepatitis B: a Korean nationwide cohort study [published online September 27, 2018]. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.4070 2.Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology. 2018;67(4):1560-1599. doi:10.1002/hep.29800 3.European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2012; 57(1):167-185. doi:10.1016/j.jhep.2012.02.010 4. 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会．慢性乙型肝炎防治指南 ( 2015 年更新版). 临床肝胆病杂志. 2015;31(12): 1941-1960. 5.Murata K, Asano M, Matsumoto A, et al. Induction of IFN-λ3 as an additional effect of nucleotide, not nucleoside, analogues: a new potential target for HBV infection. Murata K, et al. Gut 2016;0:1-10. doi:10.1136/gutjnl-2016-312653 6.AbushahbaW, Balan M, Castaneda I, et al. Antitumor activity of type I and type III interferons in BNL hepatoma model. Cancer Immunol Immunother. 2010;59(7):1059-1071. doi:10.1007 /s00262-010-0831-3 7.Sato A, Ohtsuki M, Hata M, Kobayashi E, Murakami T. Antitumor activity of IFN-lambda in murine tumor models. J Immunol. 2006;176(12): 7686-7694. doi:10.4049/jimmunol.176.12.7686 8.US Food and Drug Administration. NDA Review pharmacology/toxicology review and evaluation: NDA No. 21-797: submitted September 30, 2004. http://www.accessdata./drugsatfda_docs /nda/2005/21797_BARACLUDE_pharmr.PDF. 9.Flemming JA, Terrault NA. Tenofovir vs Entecavir for Hepatocellular Carcinoma Prevention in PatientsWith Chronic Hepatitis B One of These Things Is Not Like the Other. [published online September 27, 2018]. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.4039 |
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