ICC 2019 | 徐绍鹏：真实世界ACS患者升阶、降阶抗血小板策略探讨

rainbowrenren 2019-08-04

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平衡缺血与出血风险是ACS患者获益的关键。在临床中，如何为患者进行抗血小板药物治疗，既能减少出血事件又能减少缺血事件的发生尤为重要。2019年8月1日，在哈尔滨召开的第十四届冰城心血管病学术会议（ICC 2019）上，来自天津医科大学总医院的徐绍鹏教授通过对各大研究的综合分析，就升阶、降阶抗血小板治疗在平衡缺血与出血方面的临床意义作了精彩阐述。

ACS抗栓治疗升阶方案

ICC 2019 HARBIN

（1）增加抗血小板药物剂量

CURE研究入组12,562例NSTE-ACS患者，患者随机接受氯吡格雷（300 mg负荷剂量、维持剂量75 mg每日一次）阿司匹林（n=6259）和安慰剂阿司匹林（n=6303），治疗3-12个月（平均9个月）。第一主要终点为心血管死亡、非致死性心梗或卒中组成的复合终点，研究持续时间12个月。事后分析分为3个阿司匹林剂量组：≤100 mg组、101-199 mg组、≥200 mg组，观察阿司匹林单药或联合氯吡格雷治疗ACS患者时阿司匹林剂量的影响。

分析结果显示，随着阿司匹林剂量增加，第一主要终点事件获益并非呈剂量依赖性增加，而出血风险显著增加（图 1）。

图1：CURE研究事后分析

GRAVITAS研究入组2,214例DES PCI术后12-24小时血小板高反应性患者（血小板高反应性定义为≥230 PRU）。患者随机接受高剂量氯吡格雷（600 mg起始剂量，随后150 mg/d）（n=1109）和标准剂量氯吡格雷（75 mg/d）（n=1105），治疗6个月。主要研究终点为：6个月心血管死亡、非致死性心梗或支架血栓组成的复合终点。结果显示，两组的主要终点无显著差异（图 2），即增加氯吡格雷的剂量，对于患者预后没有明显临床获益。

图2：GRAVITAS研究主要终点累积发生率

但另有研究结果证实，增加氯吡格雷剂量，不仅不能降低缺血事件，而且还增加出血事件（图 3）。

图3：氯吡格雷加倍剂量后出血风险

（2）抗血小板药物类型的转换

TRITON TIMI 38研究是一项普拉格雷与氯吡格雷治疗ACS的随机、双盲、对照研究，入选30个国家707个中心的PCI术后中高危ACS患者（n=13,608）。患者随机接受普拉格雷（60 mg负荷剂量、维持剂量10 mg/d）和氯吡格雷（300 mg负荷剂量、维持剂量75 mg/d），并且两组均接受阿司匹林75-162 mg/d，治疗6-15个月（中位14.5个月）。主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中组成的复合终点。安全性终点为非CABG相关的TIMI主要出血/危及生命的出血、TIMI主要出血或小出血。研究结果显示，普拉格雷较氯吡格雷显著降低心血管复合终点，但同时显著增加主要出血风险（图 4）。

图4：TRITON TIMI 38研究

TRILOGY ACS研究是一项在接受药物治疗的ACS患者中比较普拉格雷与氯吡格雷的随机、双盲Ⅲ期研究，入选52个国家966个中心的不计划接受血运重建治疗的NSTE ACS患者（n=9326）。患者分为普拉格雷（负荷剂量30mg，维持10mg/d）组和氯吡格雷（负荷剂量300mg，维持75mg/d）组，并且两组均接受阿司匹林100 mg/d，治疗6-30个月，主要分析人群为年龄<75岁的患者。主要终点为年龄<75岁患者的心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中的复合事件，安全性终点为出血发生率。研究结果显示，普拉格雷与氯吡格雷在主要终点事件和主要出血上无显著差异（图 5）。

图5：TRILOGY ACS研究结果分析

上述两个研究证实，普拉格雷只适用于做介入治疗的患者。2017年ESC DAPT指南对普拉格雷的应用做了限制，指南推荐对于行PCI的ACS患者，推荐普拉格雷联合阿司匹林治疗（Ⅰ，B），普拉格雷不适用于接受药物治疗的ACS患者（Ⅲ，B）。

PLATO研究是一项国际多中心、前瞻性、随机、双盲、对照研究，旨在评估替格瑞洛在广泛的ACS患者中预防血管事件和死亡是否优于氯吡格雷。研究结果显示，在广泛ACS患者中，替格瑞洛较氯吡格雷显著降低主要复合终点事件16%和全因死亡21%。各大指南也对替格瑞洛和氯吡格雷的应用，做出了相应推荐（图6）。

图6：指南推荐

（3）延长双联抗血小板时间

PEGASUS-TIMI 54研究，是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共入选21,162例过去1-3年内自发性心梗，年龄≥50岁且存在以下≥1项高危因素的患者：既往有两次自发性心梗、冠脉造影证实多支冠脉病变、糖尿病、慢性非终末期肾功能不全、年龄≥65岁。随机接受替格瑞洛60mg bid、替格瑞洛90mg bid或安慰剂治疗，所有患者均同时接受阿司匹林75-150mg qd治疗。主要疗效终点为心血管死亡、心梗或卒中，主要安全性终点为TIMI主要出血。结果显示，替格瑞洛60 mg延长双抗治疗显著降低心血管死亡、心梗或卒中的复合终点事件（图 7）。

图7：PEGASUS-TIMI 54研究

2017 ESC DAPT指南对药物治疗患者推荐，对于存在高缺血风险的心梗史患者，若仅接受药物治疗且耐受DAPT并无出血并发症，可考虑阿司匹林基础上给予替格瑞洛60mg 每日2次的DAPT治疗，维持超过12个月，最长可达36个月（Ⅱb，B）；对于PCI患者推荐，存在高缺血风险的MI患者，若可耐受DAPT且无出血并发症，推荐替格瑞洛60mg，每日2次联合阿司匹林用于12个月以上延长期治疗，可能优于氯吡格雷或普拉格雷（Ⅱb，B）。基于PEGASUS-TIMI 54研究，2017 ESC STEMI指南推荐，可以耐受DAPT无出血并发症的高缺血风险患者，考虑在服用最大剂量阿司匹林12个月的基础上服用替格瑞洛60mg，一天2次，服用时间延长至3年（Ⅱb，B）。

（4）双联抗血小板vs. 三联抗血小板

CREATIVE研究是一项非盲、随机对照、头对头、单中心临床试验。针对氯吡格雷低反应人群，试验按照1:1:1的比例将入选患者分为三组，分别为标准治疗组（STANDARD，阿司匹林100 mg qd＋氯吡格雷75 mg qd）、加倍剂量组（DOUBLE，阿司匹林100 mg qd＋氯吡格雷150 mg qd）、三联治疗组（TRIPLE，阿司匹林＋氯吡格雷75 mg qd＋西洛他唑100 mg bid），入组患者分别为362例、359例和355例。主要终点为主要心脑血管不良事件（MACCE）。结果显示，三联治疗组优于二联，且三联可以降低缺血风险，不增加出血风险（图 8）。

图8：CREATIVE研究

ACS抗栓治疗降阶方案

ICC 2019 HARBIN

（1）真实世界降阶治疗的原因

原因一：禁忌证。替格瑞洛的禁忌证包括颅内出血病史、中重度肝脏损害、联合使用强效的CYP3A4抑制剂。2018年Int J Cardiol对8,207例ACS患者研究发现普拉格雷的预后不良患者包括低体重（小于60kg）、高龄（>75岁）、脑卒中病史（包括出血及缺血）。

原因二：溶栓治疗。很多情况下，STEMI患者很难在发病后24h直接进入导管室或相关医院接受及时的血管造影。因此，许多STEMI患者的主要再灌注治疗为溶栓治疗。目前，尚无关于STEMI患者溶栓后接受替格瑞洛的安全性和有效性的大型研究。TREAT研究，是一项国际多中心的非劣效随机对照临床试验，对比替格瑞洛和氯吡格雷在采用溶栓治疗的STEMI患者中的安全性和疗效，主要安全性终点为随访30天时的TIMI主要出血，结果显示替格瑞洛与氯吡格雷在30天时安全性相当。

TREAT研究证实替格瑞洛在小于75岁患者中溶栓治疗的安全性；但普拉格雷尚无应用于溶栓患者的证据。

原因三：药物依从性。真实世界中替格瑞洛临床使用过程中提前停药发生率更高，替格瑞洛停药率比阿司匹林或氯吡格雷高25%（图 9）。导致药物依从性不佳的主要原因为较高的呼吸困难发生率、药物经济学原因以及替格瑞洛的良好获益或被提前停药削弱。

图9：替格瑞洛 vs. 其他抗血小板药物的停药率

（2）抗血小板药物类型的转换：获益与风险

SWAP 4研究为一项美国前瞻性、随机、开放标签、单中心研究，评估了CAD患者替格瑞洛降价为氯吡格雷后的药效学变化。结果证实降阶后，患者血小板反应性增加，提示存在药物相互作用。在启动氯吡格雷维持剂量前，给予负荷剂量可延迟和削弱血小板反应性增加的效应，但延迟使用负荷剂量未改善降阶治疗的药效学改变。

加拿大一项回顾性研究分析了PCI术后P2Y₁₂受体抑制剂换药对临床终点事件的影响，该回顾性队列研究共纳入878例PCI术后1年以上的患者，其中169例患者更换了P2Y₁₂受体抑制剂种类，92例为降阶治疗。在真实世界中，换药现象常见。该研究认为接受降价治疗的患者心梗发生风险增加。

SCOPE研究是一项多中心、观察性、前瞻性研究，评估行PCI的ACS患者中口服P2Y₁₂受体抑制剂转换的发生率与转归，研究结果显示早期降阶治疗导致缺血事件的发生。TOPIC研究（入选646例ACS需早期行PCI治疗的患者）针对新型P2Y₁₂受体抑制剂治疗1个月转换为氯吡格雷，结果显示转换DAPT策略后净临床获益主要源自减少出血。然而TOPIC研究结果并没有使更大规模、双盲、随机研究中所观察到的替格瑞洛或普拉格雷的获益优势失效，因此该研究不能影响临床实践和未来指南。

因此，2017 ESC DAPT指南对降低DAPT出血风险的推荐中指出，如果术者是经桡动脉的专业术者，推荐经桡动脉而非股动脉（Ⅰ，A）；接受DAPT治疗的患者推荐阿司匹林日剂量75-100mg（Ⅰ，A）；推荐DAPT治疗联用PPI（质子泵抑制剂）（Ⅰ，B）；不推荐择期支架植入前后常规行血小板功能检查来调整抗血小板治疗（Ⅲ，A）。

（3）缩短双联抗血小板时间

SMART-DATE研究是韩国进行的前瞻性随机、多中心、开放标签、非劣效研究，旨在研究ACS患者应用药物涂层支架后6个月DAPT是否非劣效于传统的≥12个月DAPT，结果显示虽然6个月与≥12个月DAPT相比达到了非劣效性结果，但6个月DAPT显著增加MI事件风险。该研究并不能得出接受目前DES PCI的ACS患者6个月DAPT是安全的结论。在药物洗脱支架时代，GLOBAL LEADERS研究证实双抗1个月替格瑞洛23个月方案并不优于常规双抗1年阿司匹林1年方案，但该研究为临床实践提供了一种可选方案。在接受PCI治疗植入新一代药物洗脱支架的患者中，SMART-CHOICE研究和STOPDAPT-2研究结果表明，P2Y₁₂受体抑制剂单药治疗在减少主要心脑血管不良事件发生方面不劣于DAPT，并且降低了出血风险。短期DAPT后P2Y₁₂受体抑制剂单药治疗是一种新型抗血小板策略，可平衡接受PCI的患者术后缺血和出血风险。但该两项研究中大多数患者处于低危或中危缺血性风险，因此其结论尚缺乏在高风险患者中推广的证据。

总结

ICC 2019 HARBIN

（1）CURE研究证实了随着阿司匹林剂量增加出血风险显著增加；GRAVITAS研究证实了增加氯吡格雷的剂量，对于患者预后没有明显临床获益；（2）指南推荐普拉格雷只适用于做介入的患者，不适用于接受药物治疗的ACS患者；（3）阿司匹林联合替格瑞洛治疗最长可达36个月；（4）三联抗血小板治疗优于二联，且三联可以降低缺血风险，不增加出血风险。（5）禁忌证、溶栓治疗、药物依从性是真实世界降阶治疗的原因；（6）目前缺乏更大规模、双盲、随机研究证实降价治疗可带来临床获益，减少心血管事件，影响临床实践和未来指南；（7）是否需要缩短双联抗血小板时间，指南推荐根据PRECISE-DAPT和DAPT评分制定个体化DAPT时长，以及联合药物基因组学和患者临床特征综合制定临床决策。