病情介绍患者王某某，51岁中年男性，因「咳嗽、咳痰伴声音嘶哑1月余」于2018-09月入我院。 入院前1月，患者无明显诱因出现间断咳嗽，咳白色粘痰，伴声音嘶哑。于2018-08-30至无锡市某医院就诊，行胸部CT提示：左肺上叶小结节，纵隔、左肺门多发肿大淋巴结。既往吸烟30+多年，约每日20+支。入院时ECOG评分为1分。 入我院后行PET-CT检查提示：左肺上叶尖后段结节影，FDG代谢异常增高，考虑周围型肺癌。双侧锁骨上窝、左侧肺门及纵隔多发淋巴结转移。进一步支气管镜检查提示管腔内未见新生物，经超声支气管镜于4组淋巴结处活检，病理为：腺癌。 故确诊为左上肺腺癌伴颈部、纵隔淋巴结转移（cT1N3M0 IIIB期）。组织AMRS法基因检测查见：EGFR19Del+。患者选择一线口服奥希替尼靶向治疗。 奥希替尼治疗后，患者咳嗽、声嘶症状明显缓解，2月后复查胸部CT提示原发病灶及纵隔淋巴结均缩小，疗效评价为部分缓解（PR）。 但好景不长，在口服奥希替尼3个月后患者再次出现咳嗽、声嘶症状较前加重，复查CT提示肺部病灶缓慢进展，继续使用奥希替尼，2月后确认疗效评价为PD。一线PFS仅5个月。 【图1】患者一线奥希替尼治疗期间胸部CT A1-A3：初诊时胸部影像；B1-B3：口服奥希替尼治疗2个月后，疗效PR；C1-C3：口服奥希替尼治疗3个月后，病情缓慢进展；D1-D3：口服奥希替尼治疗5个月后，疗效PD。 为明确耐药机制，行组织及血液NGS基因检测查见高丰度KRAS突变（2号外显子p.G12S错义突变，组织中丰度23.07%，血液中丰度16.43%），组织TMB-low（9.5个突变/Mb），但PD-L1高表达（80%阳性）。充分沟通可能的获益和风险后，患者同意使用纳武利尤单抗单药（140mgivgtt. q2w）治疗。仅使用纳武利尤单抗治疗3周期后复查，疗效评价为PR。到目前为止，患者已使用免疫治疗共9周期，耐受性良好，ECOG评分0分，多次复查CT提示肺部病灶控制良好。 【图2】患者二线免疫治疗期间胸部CT E1-E3：免疫治疗前胸部影像；F1-F3：二线O药治疗3周期后疗效PR。
奥希替尼效果欠佳的原因？既往FLAURA研究 [1] 表明EGFR敏感突变者一线奥希替尼中位PFS可达18.9个月，而该患者仅5个月。结合既往 BENIFIT研究 [2] ，发现伴发突变可能是影响靶向治疗疗效的重要因素，基线伴发KRAS、MET、BRAF等突变的患者一线采用吉非替尼靶向治疗，mPFS仅4.7个月，明显短于无伴发突变者（ mPFS13.2个月）。 本例患者有两个可能原因 一是一线进展后二次活检NGS查见较高丰度的KRAS突变，考虑其基线即存在的可能性较大，很可能是影响本例患者奥希替尼疗效的重要因素；另一个可能的原因是与PD-L1表达水平有关。 患者二次活检样本PD-L1表达80%阳性，既往研究 [3] 发现，对于EGFR阳性患者，基线PD-L1的表达水平可以预测EGFR-TKIs的疗效。PD-L1高表达组（PD-L1表达≥50%），TKIs疗效欠佳，ORR仅37.5%，低表达组（PD-L1 5%～49%阳性）和阴性组（PD-L1 < 5%阳性）ORR均在60%以上。从mPFS来看，PD-L1高表达组仅3.8m，明显短于低表达组6.0m，阴性组9.5m。因此推测患者奥希替尼效果欠佳可能与PD-L1高表达密切相关 [4] 。 EGFR敏感突变患者能否使用PD-1抑制剂？对于NSCLC二线治疗，Checkmate017/057汇总分析，纳武利尤单抗4年OS率14%，显著优于多西他赛。这其中，Checkmate057研究就纳入了EGFR阳性的患者（约占总人群的14%）。那么，这部分患者的效果如何？ 一项发表在JTD的Meta分析 [5] ，对Checkmate -057、Keynote-010、Poplar研究中EGFR突变阳性患者的疗效进行了汇总分析。结果提示，尽管总人群可以从免疫治疗中显著获益，但EGFR阳性患者并不能从免疫治疗中获益。 是不是EGFR突变阳性患者就不能用免疫治疗了呢？本例患者为什么能从纳武利尤单抗治疗中获益呢？ 结合既往小样本回顾性研究 [6]，发现EGFR突变阳性，PD-L1低/不表达者免疫治疗ORR仅6%，但PD-L1高表达患者，免疫治疗ORR仍有22.7%；而提示PD-L1高表达的EGFR突变阳性患者有一定可能性从免疫治疗中获益。 总结本病例提示EGFR敏感突变患者并不是完全一样，治疗方式更不能千篇一律，而需要个体化。治疗前需全面评估患者的病理类型和基因状态，才能制定最优化的治疗方案。对驱动基因阳性患者，评估PD-L1状态，可能筛选出能从IO治疗中获益的患者。值得思考的是，如本例PD-L1高表达的EGFR敏感突变患者，未来在一线治疗时是首选靶向还是免疫，或联合治疗，有待更多研究来进行这方面的探索。 参考文献[1] Osimertinib vs standard -of-careEGFR-TKI as first-line treatment in patients with EGFRm advanced NSCLC:FLAURA;ESMO 2017. [2] Wang Z, Cheng Y, An T, Gao H, Wang K, et al. Detection of EGFR mutations in plasma circulating tumour DNA as a selection criterion for first-line gefitinib treatment in patients with advanced lung adenocarcinoma (BENEFIT): a phase 2, single-arm, multicentre clinical trial. Lancet Respir Med. 2018 Sep;6(9):681-690. [3] Lee CK, Man J, Lord S, Links M, Gebski V, Mok T,et al.Checkpoint Inhibitors in Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer-A Meta-Analysis. J ThoracOncol. 2017 Feb;12(2):403-407. [4] Su S, Dong ZY, Xie Z, Yan LX, Li YF, et al. Strong Programmed Death Ligand 1 Expression Predicts Poor Response and De Novo Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors Among NSCLC Patients With EGFR Mutation.JThoracOncol. 2018 Nov;13(11):1668-1675. [5] Lee C K , Man J , Lord S , et al. Checkpoint Inhibitors in Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer-A Meta-Analysis.[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2016, 12(2). [6] Cho JH, Jung HA, Lee SH, Ahn JS, Ahn MJ, et al. Impact of EGFR mutation on the clinical efficacy of PD-1 inhibitors in patients with pulmonary adenocarcinoma.J Cancer Res ClinOncol. 2019 May;145(5):1341-1349. |
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