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想了解最新的头颈肿瘤研究进展吗？ 想与头颈肿瘤同行交流互动吗？ 请您关注并参与我们的文献导读！ 欢迎广为转发！ TERT mRNA可能是一种新的甲状腺乳头状癌预后标志物 作者：Norisato Mitsutake, MD, PhD.长崎大学原子弹疾病研究所、放射医学科 杂志：Thyroid PMID：31286848 本期翻译：中国医学科学院肿瘤医院 张溪微 甲状腺乳头状癌(PTC)的发病率在世界范围内呈上升趋势。PTC整体预后良好，但约有10% -15%会局部复发或远处复发，难以治疗。为了区分高低风险病例，已有许多研究评估分子标志物在预测PTC侵袭性和预后的价值。BRAFV600E突变是PTC最常见的基因突变。不同人口中，其的患病率从30%到80%不等。许多研究表明BRAF突变与肿瘤侵袭性相关。然而，其预后价值，尤其是作为一个独立的指标仍存在争议。最近,在多种肿瘤中发现了端粒酶逆转录酶（TERT）启动子区域的突变，包括甲状腺癌。其包含两个互斥的热点，即C250T和C228T 。TERT在PTC中突变率约为10%。研究显示在PTC中，BRAF突变和TERT启动子突变的共存与肿瘤侵袭性和预后密切相关。Paulsson等报道，在滤泡性甲状腺肿瘤(腺瘤、恶性潜能不确定的滤泡性肿瘤和癌)中，有一小部分病例在没有TERT启动子突变的情况下显示TERT mRNA表达。还有文章指出，根据癌症基因组图谱(TCGA)数据，TERT启动子突变在PTCs中并不克隆。等位基因突变频率从5%到50%不等，这表明可能有突变频率较低的病例，常规测序可能无法检测到。在PTC中，对TERT mRNA表达与临床病理特征的关系知之甚少。本研究中测量了PTC中TERT mRNA表达水平和TERT等位基因突变频率，并分析其对临床病理特征的影响。采用直接DNA测序的方法，对159例PTC患者BRAF及TERT突变进行分析。采用RT - PCR定量检测TERT表达。为了提高检测低突变率的灵敏度，作者使用了液滴数字PCR (ddPCR)。疾病复发定义为首次治疗后，再次手术病理证实的复发，或其他影像学发现的远转。时间距离初次手术不小于6个月。20例患者(12.6%)出现TERT启动子突变,均为C228T，本系列未发现C250T亚区突变。TERT不仅在突变阳性肿瘤中表达，在139例(40.3%) 阴性突变肿瘤中也有56例表达。为了研究高敏感性突变的存在，我们使用了ddPCR，在三个(5.4%)样本中发现了低等位基因频率的突变，亦均带有C228T突变。（图1）
TERT突变的意义 根据TERT突变情况及mRNA的表达情况，分为三组:突变+表达+（mut+/exp+）,突变-表达+（mut-/exp+）,突变-表达-（mut-/exp-）。与其他两组(mut-/exp-和 mut-/exp+)相比，TERT突变(mut+/exp+)的肿瘤在年龄、甲状腺外侵犯、II/III/IV期(1组 vs 3组和2组 vs .3组)均有统计学差异。这些结果表明，TERT启动子突变导致PTCs具有高侵袭性。（表1）
排除了4例手术时有远处转移的病例和另外20例随访不到6个月的病例后，三组患者的生存曲线彼此分离，并有统计学意义上的趋势。（图2）
调整匹配年龄、性别、肿瘤大小、腺外侵犯和淋巴结转移因素后，mut+/exp+较mut-/exp-和mut-/exp+比，复发HR分别为20.47(95%CI:4.54 - 114.1,p < 0.001)和5.38(95%CI:1.14 - 30.32,p = 0.046)(表2)。
突变阴性患者中，TERT表达的临床意义 除平均复发时间(表1)外，mut -/exp-组与mut -/exp+组在所有临床病理上均无统计学差异。调整匹配年龄、性别、肿瘤大小、腺外侵犯和淋巴结转移因素后，mut‐/exp+组相对于mut‐/exp-组的复发危险HR值为4.25(95%CI:1.15 ~ 17.71,p =0.041)(表2)。令人惊讶的是，分析年龄与TERT表达量关系发现，年龄的增长与TERT的表达呈负相关 。这些结果表明，即使不存在TERT突变, 也能表达TERT启动子突变，并对PTC预后有负面影响。
当肿瘤中表达水平超过80%时，患者年龄低、分期低，BRAF变异率较低,但其预后更差(表3)。Kaplan Meier曲线也有显著性差异(图3C, p=0.007)。
作者证实了在这个PTC序列中，TERT启动子突变的存在与侵袭性临床病理特征之间存在很强的相关性。此外，即使在没有TERT启动子突变的情况下，PTCs也表现出较高的TERT mRNA表达。这些病例的复发率也明显较高。由于TERT启动子突变只在老年患者中观察到，因此TERT mRNA表达可作为一种有用的预后标志物，尤其是在年轻的PTC患者中。当甲状腺癌积极随访策略越来越深入人心，人们把目光投入到如何筛查出预后不良的甲状腺癌。分子生物学为这一课题的主要热点。过去20年中BRAF基因的检测已经十分普遍，我们知道BRAF在提高细针穿刺准确率的积极意义，但是否BRAF真的有预测预后的价值仍为很多科学家怀疑。尤其是发现亚洲人甲状腺癌中BRAF突变率非常高，本文作者报告日本单中心突变率高达80%，这不得不让人怀疑其是否真的能够预测或者独立预测预后。TERT基因是近年来另一个热门基因，而TERT基因突变率低，笔者所在单位曾做20例前期研究竟然1例突变都未能发现。本文提出，即使TERT未检测出突变，TERT的表达对判断预后亦有一定意义，这无疑为TERT基因的临床应用提出了积极的意义。
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