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今日，FDA加速批准了全球第三款广谱“治愈系”抗癌药Entrectinib（Rozlytrek，RXDX-101）上市，治疗没有其它有效治疗方法的、携带NTRK基因融合的成年和儿童实体瘤患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是FDA批准的第三款“不限癌种”的抗癌疗法，第二款针对NTRK融合的“不限癌种”的抗癌疗法。它们靶向驱动癌症的特定基因特征，而不是肿瘤起源的组织类型。 Entrectinib是一款针对NTRK和ROS1基因融合而设计的特异性酪氨酸激酶抑制剂，它已经于今年6月在日本首次获批上市，治疗携带NTRK基因融合的晚期复发性实体瘤的成人和儿童患者。 此次Entrectinib获FDA批准，是基于关键的Ⅱ期临床试验STARTRK-2、I期研究STARTRK-1、I期研究ALKA-372-001的53例ROS1激活基因融合患者和54例局部晚期或转移性NTRK融合阳性实体瘤患者的数据。此外，还纳入了在儿科患者中开展的I/Ib期研究STARTRK-NG的数据。综合分析的结果显示： 1）在NTRK融合阳性实体瘤患者中，Entrectinib的客观缓解率ORR（肿瘤缩小）为57.4%，并且在横跨10种不同类型肿瘤中均观察到了客观缓解（肿瘤缩小），包括结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、软组织肉瘤、乳腺癌、甲状腺癌、神经系统肿瘤、妇科肿瘤、分泌型乳腺癌、胆管癌。存在脑转移的患者中，Entrectinib的颅内客观缓解率ORR为54.5%，其中超过1/4实现完全缓解（病灶全部消失）。 2）在局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌NSCLC患者中，临床试验结果表明，在51名ROS1阳性NSCLC患者中，总缓解率达到78%，完全缓解率达到5.9%。在肿瘤缩小的40名患者中，55%患者的缓解持续时间超过12个月。值得一提的是，这些患者包括20名（占总入组患者的37.7％）未治疗和治疗的伴有脑转移患者，反应率为55％！ ▲Rozlytrek针对NTRK融合阳性患者的疗效结果这是FDA批准的第三款“广谱抗癌药”，之前的两款分别是： 1）2017年5月24日，FDA批准帕博利珠单抗（pembrolizumab，Keytruda）治疗出现进展的微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者； 2）2018年12月27日，FDA批准Larotrectinib（LOXO-101）治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。 也就是说，FDA目前批准的三种“广谱抗癌药”中有两种是针对NTRK基因融合的。那么NTRK融合是怎么回事呢？ NTRK融合阳性肿瘤产生的原因是NTRK1/2/3基因与其它基因融合，导致编码的TRK蛋白（TRKA/TRKB/TRKC）出现异常，激活与特定癌症增殖相关的信号通路。NTRK基因融合可能出现在起源于身体不同位置的肿瘤中，包括乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、神经内分泌癌，非小细胞肺癌（NSCLC），胰腺癌等等。不管年龄和肿瘤类型如何，TRK抑制剂（如Larotrectinib和Entrectinib）在NTRK融合阳性癌症患者中都有显著和持久的抗肿瘤活性。 对于中国人群来说，NTRK融合在多种实体瘤中发病率研究很少。至本医疗科技发表在2018 ESMO上的研究成果显示，5000多例中国实体瘤患者中，通过NGS检测，共有22例（0.4%）患者携带NTRK1或NTRK3融合。 其中，纤维肉瘤和结直肠癌中NTRK融合的检出率较高，分别为11.1%和1.1%，TP53是最常见的共突变基因，占8/22（36.4%）（详情参考：对所有实体瘤有效的LOXO-101震撼上市！至本中国人群NTRK数据呈上！）。至本的这篇研究是针对中国人群NTRK发病率的首次报道，对于开发基于中国人群NTRK融合特点的用药策略具有重要的参考价值，同时也展示了至本对于NTRK融合检测的绝对性优势。 这两款“治愈系”神药极具传奇色彩，但使用它们都有同一个硬性条件——必须含有NTRK基因融合，并且只能是融合，NTRK突变或扩增都不适合。即使是标准治疗方案失败，也可以尝试进行基因检测，一旦存在NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，或者肺癌患者存在ROS1阳性，就有希望通过这两款药物得到治愈。而在目前所有的检测方法之中，二代测序（NGS）无疑是最一步到位的方法，不仅能检测是否有NTRK融合，更是能发现其他治疗相关的靶点以及耐药突变。 从中国人群发病率的研究可以看出，至本从成立之初就开始前瞻性地布局NTRK融合的检测，我们的产品设计之初即包含NTRK融合检测。更重要的是，我们针对融合基因的检测算法“OriFusion”已取得NGS融合检测领域的首个专利。除此之外，我们更是推出专门针对于融合检测的“元溯S”产品，分别从DNA、RNA层面检测基因融合，并从蛋白质（IHC）层面交叉验证，大大提高了融合检出率！几年来，我们积累了大量NTRK检测的经验和数据，也有不少患者从中获益。所以检测NTRK融合请务必认准至本！ NTRK融合患者从Entrectinib获益案例 2013年的一个艳阳天，一个抽了30年烟的45岁大叔迎来晴天霹雳，IV期肺腺癌。他的双肺都有肿瘤，胸壁上还有一个用手都可以摸得到的5厘米的肿瘤；更糟的是，CT显示他的脑部已经有有15-20个左右的转移灶（有些太小了，有的连在一起，具体多少个数不清楚了，还未出现临床症状），做了肺癌常见的EGFR、ALK、ROS-1、C-MET、RET基因检测后，都没有突变…… 他开始尝试四种不同的方案，卡铂+培美曲塞、长春瑞滨、多西他赛）以及救活了美国总统的逆天“神药”PD-1（keytruda），然并卵，病情继续恶化…… 在主治医生的建议下，他做了全基因组测序，终于发现了一个罕见的突变（阳性率大约是千分之一）：SQSTM1-NTRK1突变，那个年代，国内估计还没几个人知道这个基因，它是NTRK家族基因重排中的一种，NTRK基因目前已经发现的有3个，NTRK1、NTRK2、NTRK3。 当时在国内外都还没有针对这个靶点的药物上市，但是美国就是好啊，新药研发就是多啊，大叔很幸运的入组了针对这类突变的新药Entrectinib（小名叫做：RXDX-101，中文名恩曲替尼）的临床试验。 接下来就是见证奇迹的时刻： 大叔每天以400 mg / ㎡口服，三周后，疼痛和呼吸困难症状消失，不在需要吸氧，并且，全身的肿瘤缩小46%，胸壁5公分的病灶已看不到摸不到！脑部肿瘤大部分消退；吃药5个月，症状不断改善，全身的肿瘤缩小77%，脑转移完全消失！！！
案例还有很多，不在此一一列列举了。我们希望这些广谱的抗癌药能尽早在国内上市，进入医保，造福更多的癌症患者！ |
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