|
---业外人士探讨帕金森病因 都世民（Du Shimin） 摘要：本文探讨帕金森疾病的诊断和治疗，有关帕金森疾病的研究，主要是在微观分子层面，而疾病是在宏观层面，这两个不同层面之间是什么关系？诊治帕金森疾病的关键到底在哪里？ 关键词：帕金森病，α-突触，多巴胺，路易體團塊，血清系统 引言 帕金森疾病（PD）是一种神经退行性疾病，他与老龄化关系密切，发病年龄在50~65岁之间，我国发病率为16%，现在大约有200多万人。預測到2030年全球帕金森病患者有可能達到1400萬。 1817年，首次发现，震颤性麻痹症状，后命名为帕金森疾病（PD）， 1912年，描述PD的病理学特征，是人的大脑中黑体区域神经元胞体中存在细胞包涵体，后命名为路易小体。 上个世纪60年代，发现细胞包涵体是异常的蛋白质纤维聚集体组成。其机理不清楚。 1997年，发现α-突触核蛋白，基因（SNCA）突变（A53T）引起罕见PD家族性疾病，同时还发现α-突触核蛋白是形成路易小体（LB）主要成分。后来还发现基因（SNCA）其他突变，基因（SNCA）多态性是散发性PD的主要风险。 （https://www.doc88.com/p-9611741174536.html） 另一种病因说法是，帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine, DA）能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著减少而致病。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传因素、环境因素、老龄化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。 （https://baike.baidu.com/item/帕金森病/945855?fr=aladdin） 主要临床表现：禁止性震颤，肌肉僵直，动作缓慢，平衡障碍等。目前没有有效的治疗方法。便秘，嗅觉障碍，睡眠障碍，神经功能障碍，精神、认知障碍。 以上两种说法，其间有什么联系？哪一种说法确切些？ 帕金森病的诊断 2019-06-06，科技日报报道，特拉維夫大學Sagol神經科學學院負責人烏裡‧阿希瑞教授說﹐他们找到一種利用超高分辨率顯微鏡和先進分析技术，來跟蹤α-突觸核蛋白聚集早期階段的新方法。利用劍橋大學合作者開發的特殊帕金森病小鼠生物模型﹐他們能夠檢測α-突觸核蛋白質聚集的不同階段﹐並建立了蛋白聚集與神經元惡化和小鼠行為缺陷的關係。通過微創方法檢測帕金森病患者親屬的蛋白聚集情況﹐在其出現帕金森症狀之前﹐醫務人員就可早期發現和干預﹐並有可能追蹤和治療疾病。 2019-07-05 ，新华网报道， 日本順天堂大學研究人員發現﹐人體血液中一種名為“精胺”的物質及其代謝產物，可作為帕金森病的生物標記物，可在患者出現肢體震顫症狀前發現病情。 2019-07-15 ，参考消息网报道，伦敦大学国王学院最新研究指出，可以根据大脑血清素系统的变化提前20年发现帕金森病的早期发病征兆。这样就可以尽早开始治疗。该报道指出：以往大多数研究都将目标对准与帕金森病发病密切相关的大脑多巴胺系统，但在这项最新研究中，研究人员寻求从其他系统（如血清素系统）的变化中找到帕金森病早期信号。研究人员说，血清素系统变化比多巴胺系统的变化要早。这意味着它可能是迄今发现的帕金森病最早信号。应该指出的是，这项研究存在比较大的局限性。首先，仅仅研究了14名志愿者的案例，而且所有志愿者都携带极其罕见的基因突变，这使得该研究结果可能无法覆盖其他患者。 十年前，笔者为了诊断家属疾病，去过北京的主要大医院，曾经做过血液检查，自费基因检查，医生查看走路、问问题，一直难以确诊。后来还是吃了多巴胺药，症状有所改善，于是确诊为帕金森病。如果上述报道可行，这对于诊断帕金森疾病非常有益，但有些问题仍然疑惑。下文再做讨论。 α-突触核蛋白是有益还是有害？ 新華社洛杉磯2019年8月1日電（記者譚晶晶），美國一項新研究發現﹐被視為帕金森病“元兇”之一的一種蛋白，其實也發揮著修復DNA（脫氧核糖核酸）斷裂損傷的關鍵功能﹐能幫助預防帕金森病患者的腦細胞死亡。基於此，有可能設計出帕金森病等大腦疾病的新療法。 帕金森病源于对产生多巴胺的脑细胞的损害。多巴胺是一种化学物质，它将信息传递给大脑中控制运动的部分，多巴胺的异常会导致颤抖、僵硬、缓慢运动以及平衡和协调不良。 Kordower团队在模拟帕金森病的老鼠身上进行了研究，结果显示，将一种叫做纳米体（nanobody）的抗体基因工程片段注入老鼠大脑后，可有效清除蛋白质α-突触核蛋白的有毒团块。 長期以來﹐一直认为，在神经疾病中，蛋白质簇以错误折叠(异常聚集在一起)和紊乱的形式出现。在帕金森病中，畸形的α-突触聚集在被称为路易体（Lewy bodies）的独特结构中，这被认为是帕金森病的一个组成部分。阿爾法-突觸核蛋白在大腦中堆積成路易體團塊﹐導致腦細胞死亡或者阻礙腦細胞發揮正常作用﹐被認為是帕金森病發病的重要原因之一。 2019年6月，美国约翰斯·霍普金斯大学的神经学家为弄清错误折叠的阿尔法----突触核蛋白能否从肠道扩散至大脑，向数十只健康小鼠肠道内注入25毫克折叠错误的人造阿尔法----突触核蛋白，然后隔一段时间对小鼠脑组织进行取样分析。结果发现，问题蛋白质先是堆积在肠道与迷走神经的连接处，然后经迷走神经扩散至整个大脑。 不难看出，对阿尔法突厥核蛋白的研究发生了很大的变化，到底是有益处还是有害处？或者说，在什么情况下有益处；而在另外的情况下，它就有害，机理又是什么？这才是问题的关键。 α-突触核蛋白的系统观 前文已指出，以往大多数研究都将目标对准与帕金森病发病密切相关的大脑多巴胺系统，现在研究人员寻求从其他系统（如血清素系统）的变化中找到帕金森病早期信号。研究人员说，血清素系统变化的出现要早于多巴胺系统的变化。 另外一种观点认为，α-突触核蛋白是一种在中枢神经系统突触前及核周表达的可溶性蛋白质，它与帕金森病的发病机制和相关功能障碍密切相关，是路易小体的主要成分。中枢神经系统是神经系统中神经细胞集中的结构，在脊椎动物包括脑和脊髓；在高等无脊椎动物如环节动物和昆虫等，则主要包括腹神经索和一系列的神经节。人的中枢神经系统构造最复杂而完整。 它的结构很大程度上依赖于其所处的细胞内环境，并且会表现出不同的结构如单体、寡聚体、原纤维和纤维等，病理状态下的突触核蛋白容易聚集形成不溶性的纤维蛋白沉淀，最终导致神经细胞死亡。 人类基因学的研究证明了α-突触核蛋白基因突变在家族性的帕金森病中的主要致病地位，并且α-突触核蛋白的聚集有类似朊蛋白样的在细胞间传播的特点。α-突触核蛋白的基因点突变和扩增都可以造成家族性帕金森病的发生，迄今人们已经发现五个位点分别为A53T、A30P、E46K、G51D和H50Q。 α-突触核蛋白的功能多样，可能参与到突触结构的维持、神经的可塑性、学习、记忆、发生、细胞粘附、磷酸化、细胞分化以及多巴胺的摄取调控等许多方面。对α-突触核蛋白的结构和功能的研究对理解帕金森等神经突触核蛋白病的发病机制将会有很大的帮助。 自从1997年以来，人们发现α-突触核蛋白与家族性帕金森病基因（SCNA）突变和路易小体的主要成分有关，它在帕金森病中的分子发病机制中就成为了焦点，随后关于α-突触核蛋白的结构、功能、致病机制的研究越来越全面和深入； 而对帕金森病的治疗手段相当有限，只能改善症状而不能阻止疾病的进展；鉴于α-突触核蛋白为帕金森病发病中的中心环节，开发出针对减少其合成、分泌、聚集以及增加清除致病性寡聚体的治疗方式成为当前攻克帕金森病的最具前景的手段，比如运用小干扰RNA（miRNA）减弱SNCA基因的表达、抑制SNCA基因的启动子、增强自嗜和蛋白酶体的功能、促进α-突触核蛋白与伴侣蛋白的结合 、减少转录后的修饰、稳定自由状态下的α-突触核蛋白等等； 研究发现α-突触核蛋白正常、错误折叠及其寡聚化之间存在动态平衡，当这种平衡被打破后原纤维迅速聚集成大分子、不溶性的细纤维；α-突触核蛋白在不同的影响因素下会表现出许多种形态；α-突触核蛋白的点突变导致的结构改变、胞内含量的增加、大量蛋白分子的堆积、结构序列的截短、胞内阴离子及盐类的浓度（PH值的改变）、神经毒性分子（重金属，有机溶剂，一氧化碳，MPTP,杀虫剂和除草剂）、翻译后的修饰（氧化，磷酸化和硝基化）等等都可以促进α-突触核蛋白聚集形成难溶纤维；当前认为寡聚态的α-突触核蛋白最具有细胞毒性。 泛素蛋白酶体系统（UPS）和自嗜溶酶体系统（ALP）是细胞内最重要的两个清除异常折叠或老化的蛋白质的机制；真正的帕金森病的两个家族性基因突变Parkin和UCHL1均为影响UPS的功能导致异常α-突触核蛋白的得不到有效降解而堆积形成路易小体，而ALP途径为UPS受损后的一个代偿降解方式；Cuervo等发现病理性突变的A53T和A30Pα-突触核蛋白能够抑制溶酶体的摄取，干扰自身和其他蛋白的降解。 上面的论述，主要讨论阿尔法-突触核蛋白积聚的分子机制及其细胞毒性。从基因的研究视角，在分子层面研究相互作用的方式与阿尔法－突触核蛋白积聚形成和疾病发生的关系，并与现有的有关积聚形成和降解的遗传学和细胞学成果相结合。但与帕金森病的诊治关系不太密切，按理说研究的目的应该是为人类服务，关键在诊治疾病上。对阿尔法-突触核蛋白的研究结果却产生了反转，其原因又是什么呢？从基因的视角研究帕金森疾病，似乎缺少系统的概念，这是不是一个该考虑的问题？ 2019-6-28，科技日报报道，美国研究人员通过小鼠实验，发现了帕金森病起源于肠道细胞并经身体神经元上行传递到大脑的证据。这为预防或阻止帕金森病进展的治疗研究提供了一种更为准确的新模型。2003年，德国神经解剖学家黑阔·布雷克的观察结果，患有帕金森病的人，其控制肠道的中枢神经系统部位积聚了错误折叠的α-突触核蛋白。研究结果表明，错误折叠的α-突触核蛋白可沿迷走神经从小鼠肠道传输到其大脑。研究人员表示，切断传输路径或是预防帕金森病的关键，这为该疾病的早期干预提供了一个目标。 这一项研究结果有系统概念，与中医的诊治理念有相似的地方。然而，有关α-突触核蛋白的大多数论文缺少系统概念。 主要集中在降解α-突触核蛋白，减少其成分。 是清除还是利用α-突触核蛋白？ 学术界大都在寻找降低α-突触核蛋白水平的方法，以减少由于α-突触核蛋白在神经系统周围扩散而导致的积累和毒性。”Kordower团队是将治疗性纳米体作为基因改变病毒的一部分来入侵细胞，一旦进入细胞，纳米体似乎就终止了因功能失调的α-突触聚集导致的神经细胞的丧失，进而防止了疾病的发展。是清除细胞外区域的α-突触，还是清除细胞内区域的α-突触？Kordower认为细胞内的方法可能更有效，因为细胞内的α- syn数量比细胞外的多。 “如果降低细胞内水平，a-突触核蛋白很可能不会进入细胞外，也就不会扩散。 结果显示，其中一种治疗方法，VH14 * PEST，效果最好。与对照组相比，它显著改善了多巴胺水平，减少了运动功能症状。 研究人员进一步解释，VH14 * PEST通过降低α-突触中被称为丝氨酸-129的氨基酸水平来实现这些结果，该氨基酸经历了磷酸化反应。丝氨酸-129是α-突触的正常成分，但是磷酸化的丝氨酸-129会导致α-突触的畸形，。这种畸形是不是它应该有的多态性？ 该小组首先必须将它在大鼠模型中使用的化合物完全“人性化”。也就是说，他们必须确保人们的安全。Kordower团队希望这种疗法的引入，将使人的余生中持续保持脑细胞不含α-突触核蛋白。 α-突触核蛋白与多巴胺是什么关系？ 有的业内专家认为：帕金森病最主要的病理改变，是中脑黑质多巴胺（dopamine, DA）能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著减少而致病。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传因素、环境因素、老龄化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。 α-突触核蛋白的功能多样，可能参与到突触结构的维持、神经的可塑性、学习、记忆、发生、细胞粘附、磷酸化、细胞分化以及多巴胺的摄取调控等许多方面。对α-突触核蛋白的结构和功能的研究对理解帕金森等神经突触核蛋白病的发病机制将会有很大的帮助。 堆積的路易體團塊为什么會造成問題？是因為它將阿爾法-突觸核蛋白從腦細胞的細胞核中抽離到了細胞質中。這是研究人員首次發現阿爾法-突觸核蛋白具有修復DNA斷裂的功能。腦疾病患者似乎缺乏這種修復功能﹐導致腦細胞大量死亡。 对阿爾法-突觸核蛋白的不同研究结果，是否启示研究者需要改进研究方法，研究需要更深入，更系统化。为什么病人终生服用多巴胺药物却不能治愈帕金森病？其原因何在？如今自费几十万元的高昂医疗费用，来做微创手术，还是不能治愈，令人烦恼！希望早日找到治愈帕金森疾病的方法，为人类造福！
|
