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大脑活动和连接分布在三维空间上并在时间上演变，这对于高时空分辨率的脑动态成像是非常重要的。脑电图（EEG）和脑磁图（MEG）是无创测量方式，测量编码大脑功能的复杂神经活动及其相互作用。电生理源成像（ESI)从EEG和MEG中估计出潜在的脑电源，它提供了高时空分辨率的大尺度脑活动和脑连接成像。电生理源成像和功能磁共振成像的结合可以进一步提高时空分辨率和特异性，这是任何一种技术都无法达到的程度。来自明尼苏达和卡内基梅隆等大学的研究者在Annual Review of Biomedical Engineering发文，其回顾了近三十年来电生理源成像的方法学进展，其未来可发展为一种功能强大的神经成像技术，用于基础神经科学和临床神经科学研究。关键词：电生理源成像，EEG，MEG，源定位，功能连接，逆问题EEG和MEG测量到的电场或磁场变化反映的是瞬时神经元电流，因为大脑中的电信号可以认为在准静态条件下处理。近三十年来，基于EEG/MEG的电生理源成像技术取得了巨大的进展，表现在很高的时间分辨率和良好的空间分辨率，使EEG/MEG成为神经科学中应用最广泛的工具之一。本文综述了电生理源成像(electrophysiological source imaging ,ESI)的原理、技术现状及存在的问题。 
图1 脑电和脑磁图的生理基础和生物物理模型的正向/反向问题。 大脑的电活动来源于进入和离开神经元选择性膜的离子。头皮上的EEG/MEG信号代表同步神经元群的潜在激活，这些神经元群编码脑功能或功能障碍。电流偶极子可以用来模拟神经元电流。通过求解麦克斯韦方程得到电势(EEG)和磁场(MEG)这两个正向问题。利用信号处理算法(所谓的逆问题)，可以从头皮EEG/MEG中估计脑活动的电流密度分布。用𝒦表示正向矩阵，电流密度分布为𝒿，𝓃是记录EEG/MEG系统中的噪声。 EEG和MEG关注的神经活动包括在没有任何任务情况下的活动（静息态），或由各种事件引起的反应（任务态）。内源性事件（如发作间期尖峰、癫痫和想象运动）会自发地出现在认知或病理过程中。诱发电位和事件相关电位(ERPs)与外界刺激或任务有关，尽管这些事件有不同之处，但它们可以用相似的ESI（电生理源成像）技术进行成像。
图2 ESI算法简介：该图描述了各种源成像算法的分类。模拟两个不同来源的潜在脑活动和相应的活动时间过程，解决正向问题，并计算头皮电位分布(模拟脑电)。左上角的图给出了偶极子局部化方法的解。图中的其余部分显示了反向算法的主要方法，以及一些著名的算法作为例子。对于每一种情况，用于求解和生成结果的算法都以粗体红色字体显示在结果下面。外部事件触发快速大脑反应。EEG/MEG的高时间分辨率，非常适合于解决全响应动力学问题。ESI通过对大脑活动进行全面的时空成像，进一步提升了空间分辨率和特异性。ESI（电生理源成像）在许多基础和临床神经科学研究中得到了应用，例如感觉加工、物体识别、孤独症患者视觉加工障碍、语音识别、注意和意识等领域。EEG/MEG时空分辨率的相对平衡，使其成为研究人类大尺度脑网络时空动力学不可或缺的工具。ESI也适用于正常和异常情况下的内源性脑活动。对于运动表象（脑机接口的一个研究范式），相比于直接使用传感器的空间信号，ESI（电生理源成像）增强了主体意图的解码能力。ESI和fMRI数据的结合也揭示了事件相关同步的本质。ESI已广泛应用于癫痫源定位，包括发作间期放电。一项包含150多名癫痫患者的研究表明，与其他成像方式(如MRI和PET)相比，高密度脑电图成像具有更高的敏感性和特异性。使用精确的正向模型和高密度脑电记录，可以估计癫痫样活动的位置和动态，从而潜在地为临床评估提供参考。此外，ESI已成功地用于定位发作源。癫痫发作很难定位，因为病人的头部移动导致信噪比较低。研究发作相关活动的振荡性本质需要借助时空ESI。θ振荡及其在意识中的作用也可通过ESI表征。图3给出了部分癫痫患者发作源成像的一个例子，根据颅内记录或手术结果进行验证。ESI的另一个应用领域为自发脑活动成像。ESI揭示了静息状态下频率依赖的功能网络及其动力学，和疾病状态下的癫痫网络特征（即使是在癫痫没有发作的情况下）。
图3 癫痫的电生理源成像。 发作区（SOZ）和源的时频表征(TFRs)估计患者1为额叶癫痫，患者2为颞叶癫痫。估计的SOZ(黄橙色条)与手术切除区(绿色条)在病人1和病人2的定位。TRF显示在估计的最大SOZ点处的时频演变（右图）。在患者2(黑色球)中植入颅内电极，并根据颅内记录(红色球)测定SOZ。 理解大脑的功能组织需要理解两个概念：功能分离和功能整合。一些大脑区域或网络专门从事特定任务，而另一些区域或网络则整合这些信息，产生复杂的认知、行为或病理。ESI可以帮助理解和理顺这些过程。一对区域(A和B)的神经活动是相关的还是相干的可以用功能连接测量。由于相关性或一致性并不意味着因果关系，功能连接并不反映A和B之间相互作用的方向性。这使得功能连接不同于定向连接或有效连接，有效连接可以度量A和B之间的因果关系，如Granger因果关系。ESI允许映射源空间中的功能/有效连接，即电生理连接体（electrophysiologicalconnectome , eConnectome）。从EEG/MEG中估计功能连接的算法包括有向传递函数(DTF)算法、自适应DTF算法、直接DTF算法和部分定向相干算法。eConnectome方法引起了人们对癫痫等病理网络的研究兴趣，其中确定癫痫发作的来源尤为重要。MEG也是研究静息网络功能连接性的有效工具，与高时间分辨率的fMRI研究有很好的相关性。这些方法已被用于确定癫痫网络，并取得了较好的结果，表明了将ESI与功能连接相结合在脑网络映射中的优点。图4示意性地说明了用ESI映射功能性大脑网络的eConnectome方法。 思影科技所举办的脑电处理班与提高班安排了溯源及功能连接课程，请直接点击以下文字了解：动态因果模型 上述定向连接的方法都是数据驱动的。基于模型的连接技术如动态因果模型（DCM）也引起了人们的关注。尽管DCM和Granger因果关系算法之间存在一些相似点，但它们本质上是不同的。基于模型的方法取决于模型的选择及其参数，因此需要测试许多不同的参数，以确保无偏差的结果。这带来了更高的计算需求。但如果适当地选择模型和参数，可能会带来有价值的见解。 思影科技所举办的任务态fMRI课程会详细介绍GCA与DCM，请直接点击以下文字了解： EEG/MEG可以解决时间分辨率高但空间分辨率有限的神经事件，fMRI精确定位脑活动，但不能探测快速变化的神经元动力学。这些互补的优势和限制促使研究人员将EEG/MEG和fMRI集成到一种比它们各自更强大的多模态成像工具上。同时采集EEG和fMRI的可行性使得EEG比MEG更好，特别是在无任务或自然状态的功能成像中。
图4 电生理连接体(EConnectome)的概念。 电生理源成像(ESI)不仅可以成像大脑的活动，还可以显示大脑的功能连接性。eConnectome方法从非侵入性表面技术(如EEG/MEG)估计脑网络动力学。活动(节点)的位置、活动在这些节点上的时间过程以及这些节点之间的动态连通性可以从EEG/MEG中估计出来，从而揭示潜在的大脑网络。ESI是实现这一目标的关键因素。eConnectome在源上对脑网络动力学的成像是有效和准确的。箭头(皮层表面的彩色箭头)代表信息流和定向功能连接或因果关系的方向。反演算子用𝒦†表示，电流密度分布用𝒿ˆ表示。 功能磁共振成像的起源是复杂的，最广泛使用的fMRI信号为BOLD效应。造成这种效应的原因是脱氧血红蛋白相对于去氧或氧合的总血红蛋白的不同浓度变化。随着神经活动的提高，局部耗氧量和需氧量增加，触发小动脉和毛细血管扩张，增加脑血流量，从而提供超过耗氧代谢率的氧合血红蛋白。结果表明，去氧血红蛋白在毛细血管和静脉血管中的浓度降低，降低了顺磁性磁化效应，从而增加了T2∗加权信号。这种代谢和血管事件的级联，被称为神经血管耦合（包含神经元、星形细胞和局部脉管系统之间的复杂信号传导），是非常受欢迎的研究主题。神经血管耦合的机制虽然尚不完全清楚，但对功能磁共振成像的解释至关重要。越来越多的证据表明，fMRI信号的主要来源是灰质中的突触活动，而不是尖峰活动。在灵长类动物中，突触活动比动作电位消耗更多的能量；灰质比白质血管更密集。因此，突触活动对能量的需求更大，灰质血管进一步放大代谢波动，形成更大的血管效应。重要的是，突触对BOLD信号的贡献意味着fMRI和EEG/MEG可能反映了同一生理起源的不同表现。在灰质突触活动中，代谢和血管效应通过神经血管耦合产生fMRI信号，严重损失时间特异性；电磁效应通过头部容积传导产生EEG/MEG信号，严重损失空间特异性。直接比较fMRI和神经信号的研究为这一观点提供了有力的支持。在神经信号中，LFP反映突触对神经元整体的输入，多单位活动(MUA)反映神经元的尖峰输出。当同时记录感觉刺激时，相比于MUA，BOLD信号与LFP关系更密切。神经元输入输出分离后，BOLD信号仍与LFP有关，与MUA无关。虽然它可能是最值得注意的gamma范围，LFP–BOLD相关并不局限于任何单一的频率，而是跨越一个宽的波段。在没有任何感觉输入的情况下，自发的BOLD波动仍与LFP和脑电图观察到的潜在突触活动相关。鉴于这些发现，可以合理地说，fMRI和EEG信号在很大程度上有着共同的皮层突触活动的起源，但却反映了它们在不同空间和时间尺度上的分布和动态，具有独特的敏感性、分辨率和特异性。大多数联合fMRI-EEG/MEG成像方法都是在两个逆问题的背景下发展起来的。一个是空间逆问题，即时间分辨EEG/MEG信号的空间定位问题。另一个是时间逆问题，即空间分辨fMRI信号的时间分解问题。当fMRI用于解决EEG/MEG逆问题时，在保留EEG/MEG固有时间分辨率的同时，还可以提高fMRI的空间精度和分辨率。当利用EEG来解决fMRI逆问题时，在保留fMRI固有空间分辨率的同时，还可利用EEG来分离时间或频率上的神经成分或事件。未来有待于对fMRI和EEG之间的基础和耦合进行进一步的定量理解和建模。图5图示了fMRI和EEG/MEG的联合逆问题。也许最早也最简单的方法是使用fMRI激活热点来定位多个电流偶极子，然后将偶极子与ERPs进行拟合。每个偶极子的时间序列反映相应fMRI热点的响应动力学。这种方法虽然过于简单，但对于揭示任务诱发神经反应的时间序列是有价值的。另一种方法是利用fMRI-biased正则化算法对基于EEG/MEG的皮层电流密度估计进行改进。虽然它们可以在不同的理论框架下实现，如WMN、Wiener滤波和贝叶斯推理，但所有这些算法都有一个共同的假设，即EEG/MEG源更有可能发生在fMRI中激活的位置。在fMRI中，体素被激活意味着体素信号与噪声有很大的不同，并且可以通过刺激和感兴趣的任务来预测。请注意，这个统计意义并没有提供任何关于神经电活动的物理特征。更合理的选择需要进一步理解和模拟EEG/MEG、fMRI和刺激之间的关系。以event设计或block设计重复呈现相对简单的刺激条件，这种情况下将fMRI与EEG/MEG的关系建模是可行的。在长时间重复刺激的情况下，BOLD信号的大小大约与每次刺激后的短时间内刺激诱发突触活动的能量的积分成正比。这一关系产生了一个定量模型，将fMRI与EEG/MEG联系起来，从而能够更有原则地使用fMRI来约束刺激诱发反应的EEG/MEG逆解。然而，这种模式不能解释负向的BOLD反应或自发活动的变化。这一限制值得注意，因为自发活动消耗了大部分能量，导致BOLD的波动，并与任务或刺激相互作用。
图5 功能磁共振成像与脑电图和脑磁图的共同起源和联合逆解。 空间逆问题是指对EEG/MEG的时间信号的空间定位和成像。时间逆问题是指对空间分辨的fMRI信号进行时间分解。fMRI和EEG(或MEG)都有突触起源。 与fMRI约束的EEG/MEG逆解相比，利用EEG来映射fMRI更为直观。中心思想是从脑电图中提取特征，然后将它们与fMRI信号联系起来。有了这个想法，人们就可以生成高分辨率的活动地图，大概就是在脑电信号特征的基础上，或者是在特定的体素、区域或网络中，脑电与fMRI活动相关联。脑电图的特征通常由频率或频带(如delta,theta,alpha, beta和gamma)来定义和提取。只需在窄频带（narrow bands）内对EEG进行滤波，就可以提取不同的频率分量。这种带通滤波信号，通常被称为振荡或节律，承担重要的功能角色并指示大脑状态。虽然fMRI本身的振荡速度太快，但其功率或振幅波动与fMRI信号的时间范围相同。fMRI信号与给定频率振荡的功率波动之间的相关性被用来映射产生大脑节律的网络。一个很好的例子是alpha节律。研究表明，α频段功率与视觉/感觉运动皮层、注意网络和丘脑核的fMRI信号相关。丘脑的EEG-fMRI相关显示了功能磁共振脑电的协同优势，因为丘脑太远无法产生可靠的脑电，仅用脑电图定位这样的深源是很有挑战性的。其他频带也以类似的方式进行了研究，例如额叶θ节律与默认模式网络之间存在负耦合。也可以从EEG中提取特征作为特征空间模式或随着时间的推移而出现的微状态。脑电微状态与静息状态下的fMRI信号相关。此外，对于类似事件的任务或刺激，也可以从单试次电位的时间变化中提取EEG特征，它们与fMRI的相关性揭示了任务诱发神经网络中丰富的信息处理动态。fMRI与EEG结合的一个关键挑战是强电磁干扰，它会在同时获取的fMRI和EEG信号时产生伪迹，这些伪迹对EEG的影响更大。现有的去除这类记录伪迹的方法主要是在后处理算法中。减少或消除伪迹的硬件解决方案对于更广泛和更常规的fMRI-EEG应用是必要的。
图6 fMRI-EEG/MEG观察到的脑活动和连接性频谱特征的结构-功能关系。 (A)两个相互关联区域之间的时间延迟(T)取决于轴突长度(L)、传导速度(V)和突触延迟(δ)。 (B)循环路径的累积延迟需要通过每条路径的延迟之和，并在一个特定频率上促成网络动态。 (C)一个区域可涉及频率不同的多个电路。 (D)该区域的频谱表明它在某一特定时期内对所有电路的相对影响。 例如，fMRI和EEG在不同频率上的关系可能反映了区域活动和区域间相互作用的频谱特征。这种频谱特征可能与结构连通性的拓扑性质密切相关。神经元传递需要时间，这取决于神经元之间的距离和信号传递的速度(图6a)。神经元振荡的频率与信息累积时间延迟率成反比关系(图6b)。由于一个区域涉及许多具有不同时间延迟的这类路径(图6c)，区域活动的频谱应表明该区域在某一特定时期内积极参与的所有结构电路的时间延迟直方图(图6d)。可以预测，当一个区域(或一对区域)进行相对局部的处理时，它往往涉及较短的路径和较少的突触，从而导致更短的时间周期；因此，高频成分将更加明显。这种解释和预测仍有待检验，但它代表了电路结构和动力学之间的基本关系。从EEG/MEG或EEG-fMRI获得的频谱信息可以解释为前馈通路和反馈通路。最近的研究表明，神经振荡的频率标志着网络相互作用的方向性：低频振荡(例如α)反映反馈过程，高频振荡(例如gamma)反映前馈过程。虽然这些发现需要进一步的重复和验证，但可设想的影响包括利用频率信息推断定向网络，并研究前馈相对于反馈路径的动力学和作用，如预测编码和自由能量原理。EEG和MEG是记录高时间分辨率脑电磁活动的无创技术。将ESI应用于高密度EEG/MEG记录后，脑电活动可在皮层和脑沟水平上以∼5 mm级的分辨率成像。ESI还可求解传感器电信号，以揭示区域内活动或区域间连接中的电生理动态，从而对健康和疾病中的大脑功能产生新的见解。鉴于其目前的进展和不断发展，ESI将被越来越多地用于临床应用。在大多数临床环境中，便宜的EEG设备、计算机的可用性和开源ESI分析工具将使EEG源成像的广泛应用成为可能。此外，全脑动态活动的成像能力使ESI成为研究人类大规模脑网络的理想手段。ESI在提供脑网络和动力学信息的同时，还具有与fMRI等其它模式相结合的优点，即将脑电的高时间分辨率与核磁的高空间分辨率结合起来。目前正在努力提高脑功能成像的时空分辨率，研究者预计在设计更好的ESI算法以及将EEG/MEG与其他神经成像或调制技术相结合方面的进展将是功能神经成像技术的前沿。He,B., Sohrabpour, A., Brown, E., & Liu, Z. (2018). Electrophysiologicalsource imaging: A noninvasive window to brain dynamics. Annual review of biomedical engineering, 20, 171-196.如需原文及补充材料，请加微信：siyingyxf 获取,如对思影课程感兴趣也可加此微信号咨询。
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