亲属 6 人都下肢无力，这个病 90% 的医生没见过

肌萎缩侧索硬化症（ALS），又称「渐冻症」，是一种致命的神经退行性疾病。典型 ALS 患者的上下运动神经元均受累，且病程进展较为迅速，平均生存期为 3-5 年。

而不典型 ALS 患者临床表现可仅局限于脊髓或延髓的某一特定节段，疾病进展相对缓慢。

连枷腿综合征（FLS）即为 ALS 的一种不典型变异型，它的特点包括：

1）远端起病且逐渐加重的下肢无力；

2）下肢肌肉萎缩伴有腱反射减弱或消失；

3）在起病的 12 个月内不出现上肢或延髓肌肉的无力和萎缩。

FLS 非常罕见，目前仅有散发性病例报道。近期首次报道了一个家族性 FLS 大家系，并且通过全外显子测序、家系共分离分析、靶向测序及在更大规模的家族性和散发性 ALS 验证，最终确立了 PFN1 是 FLS 的致病基因。

《Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry》官网

该研究结果由复旦大学附属华山医院郁金泰教授团队联合福建医科大学附属协和医院邹漳钰教授团队在 BMJ 子刊《Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry》杂志（IF:8.3）发表。

进行性左下肢无力 3 年，右下肢无力 6 月

在这项研究中，先证者为 53 岁男性，3 年前出现右足无力，症状不断进展，先后累及小腿和大腿。6 月前左下肢出现相似症状，乏力逐渐向近端发展。

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查体：

颅神经无阳性体征；

双上肢远端、近端肌力均 5 级，无肌肉萎缩；右下肢远端肌力 3 级，近端肌力 4 级，左下肢远端肌力 4 级，近端肌力 4 级，可见双下肢肌肉萎缩及束颤，行走时呈跨阈步态；

四肢深浅感觉检查无异常；双上肢腱反射活跃，双下肢膝反射减弱，双侧巴氏征阴性。

常规实验室检查未见明显异常，颈部及头颅 MRI 未见异常。

根据临床病史和体征，定位诊断如下图：

肌电图示：胫、腓神经 CAMP 波幅降低，传导速度和波幅正常；双侧远、近端下肢肌肉见大量纤颤正尖波，MUP 偏宽大，伴不规则波增多，募集减少。

• 双侧胫神经和腓神经 CMAP 波幅降低，提示前角、周围神经运动纤维、肌肉病变可能。

• 双侧下肢远近端肌肉均可见大量纤颤、正尖波，提示活动性失神经。

• MUP 时限增宽、波幅增高，募集减少，提示慢性神经源性损害。

综合神经传导和肌电图结果，可排除肌肉疾病，因肌电图神经源性损害在双下肢远端、近端肌肉均存在，在腰骶段呈弥漫性损害，不符合周围神经病的特征，考虑腰骶段前角病变可能性大。

因此，综合临床和肌电图，定位于脊髓腰骶段前角病变可能性大，考虑 FLS 诊断。

家族内多个相似临床表现的个体

询问家族史时发现，患者的表哥在 54 岁时同样出现了右足无力，症状先后波及右下肢近端以及左下肢。

起病 2 年后仍能缓慢独自行走，住院查体可见双下肢肌力减退、肌肉萎缩和束颤以及腱反射减弱，右侧更为严重。而颅神经、双上肢运动和反射以及感觉系统均正常。

进一步询问得知，患者的母亲、两个姨妈和一个舅舅也有类似的临床症状，表现为逐渐进展的下肢无力伴肌肉萎缩以及步态异常。

相同临床表型的家族聚集性提示了该疾病的遗传性病因。

家系图谱

疾病表型的确立

分析家系图中先证者与各亲属的关系可发现疾病具有常染色体显性遗传的特点。

结合下肢为主的下运动神经元症状和体征，鉴别诊断首要考虑脊髓性肌萎缩症（SMA）、远端遗传性运动神经元病（dHMN）以及家族性下运动神经元变异型 ALS，即进行性肌萎缩症（PMA）。

• 不对称的起病方式并不符合 SMA 的临床特点。

• 超过 50 岁的发病年龄、查体未见弓形足及肌电图中远近端肌肉均呈神经源性损害也不支持 dHMN 的诊断。

• 从起病开始的 12 个月内，该家族中各患病个体均未出现累及延髓肌及上肢的运动系统障碍，这也排除了家族性 PMA 的可能性。

综上，FLS 的诊断是可以确立的，并且其类型为家族型而非散发型。

致病基因和突变位点的发现和确立

利用 Illumina 测序平台对该家族中的部分个体进行基因测序。

我们发现具有相同疾病表型的先证者及其表哥在 PFN1 基因上均存在一错义突变 c.353 G>T (p.G118V), GRCh37: Chr17:4849265，而没有该疾病表型的先证者父亲的基因组中未检测到该突变位点。

这样的结果说明，PFN1 基因的 p.G118V 突变在该家族内与疾病表型存在共分离现象。

我们采用毛细管电泳技术排除了 C9orf72 基因动态突变，并进一步用靶向基因测序技术对 15 个家族性 ALS 家系和 275 例散发型 ASL 患者的 PFN1 基因进行深度测序，均未发现相关的致病突变。

进一步明确了 PFN1 基因 p.G118V 突变对 FLS 致病的可能。

讨论

PFN1 基因突变在 ALS 患者中非常少见。目前在不同人种中已经发现的与 ALS 有关的 PFN1 突变包括 p.C71 G、p.C71 G、p.M114T、p.C71 G、p.M114T、p.E117 G、p.G118V、A20T、R136W 和 T109M，但很少有详尽的表型描述。

此外，本研究中检测到的 p.G118V 也尚未收录于目前最大的两个人群测序数据库（gnomAD 和 ExAC）中。从遗传流行病学的角度来看，更罕见的的基因突变可能意味着突变位点有更强的致病效应。

本次家系研究首次发现了可能导致家族性连枷腿 ALS 的致病基因。在扩大了 PNF1 基因对应的疾病表型之外，PFN1 突变与家族性 FLS 之间的联系也间接证明了 FLS 为 ALS 的一种变异型而非独立于 ALS 之外的疾病实体。

这有助于我们加深对于运动神经元疾病谱的认识，为 ALS 的分子诊断提供新的思路，同时也为未来靶向药物治疗的开发提供可能。我们也期待未来更多的研究来验证 PNF1 基因在家族性 FLS 的致病作用。

作者

复旦大学附属华山医院神经内科 郁金泰 陈仕东

福建医科大学附属协和医院神经内科 邹漳钰

Zou ZY, Chen SD, Feng SY, Liu CY, Cui M, Chen SF, Feng SM, Dong Q, Huang H, Yu JT. Familial flail leg ALS caused by PFN1 mutation. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019 Aug 10. pii: jnnp-2019-321366. doi: 10.1136/jnnp-2019-321366.