双管齐下，这种降糖药实力够“硬核”！

如何正确地选择降糖药物？

2019年5月，《The Lancet Diabetes & Endocrinology》杂志发表了1982~2012年中国成人膳食变迁及其相关的心血管代谢性疾病负担研究的结果。这项基于人群的横断面研究发现，从1982到2012年的30年间，中国居民的膳食模式呈现出趋向西方膳食模式的态势，蔬菜和全谷类食物减少，红肉、加工肉、含糖饮料、饱和脂肪呈现增加的趋势^[1]。

阿卡波糖等α-糖苷酶抑制剂透过延缓碳水化合物的吸收降低血糖，主要针对碳水化合物为主的饮食结构。所以，对于以进食蛋白、脂肪为主的欧美糖尿病患者，α-糖苷酶抑制剂疗效并不让人满意，同理，在中国人群的饮食结构呈现上述变化的今天，α-糖苷酶抑制剂的疗效也将面临挑战。

那么，如何正确地选择降糖药物？

01

“坏事”也成“双”：糖尿病的“双激素假说”

不妨先从糖尿病的发病机制说起。胰岛素及胰高血糖素之间的相互作用维持着人体血糖的稳态。胰岛素具有降低血糖的作用，胰高血糖素则促进糖原分解及糖异生，正常人血糖升高时， 胰岛素分泌增多，胰高血糖素分泌受抑制，反之血糖降低时，胰岛素分泌减少，胰高血糖素分泌增加。

胰岛素分泌不足时，对胰高血糖素的负反馈抑制作用减弱，肝糖输出大于葡萄糖的利用，血糖持续升高。20 世纪 70 年代，Unger 等认为“双激素假说”是2型糖尿病（T2DM）可能的发病机制，即除了相对或绝对胰岛素分泌不足外，胰高血糖素的升高也是T2DM发病机制中的重要环节^[2]。此外也证实在T2DM患者中，胰岛α细胞的分泌功能紊乱，空腹及餐后的胰高血糖素水平均较正常人升高^[3,4]。

因此，胰岛功能障碍是T2DM发生发展的重要原因。而胰岛功能障碍不仅包括β细胞功能进行性衰退，胰岛素分泌减少，还包含α细胞功能紊乱，胰高血糖素分泌增加。

02

双管齐下，直击要害

综上所述，胰岛α细胞和β细胞应成为糖尿病治疗的靶点。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）主要由回肠和结肠的L细胞在食物刺激下分泌，且呈葡萄糖浓度依赖性促进胰岛β细胞合成和分泌胰岛素，抑制β细胞凋亡，同时减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素，进而减少肝糖输出5。GLP-1对α、β细胞独特的双调节作用，使得糖尿病领域以GLP-1为靶点的降糖药物研究迅速成为热点。

二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）以GLP-1为靶点，通过抑制DPP-4活性，升高GLP-1水平来促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌来发挥降糖作用。DPP-4i双管齐下，针对胰岛功能障碍发挥作用，即α、β细胞双调节，根据血糖水平调节胰岛素和胰高血糖素分泌，通过升高的GLP-1水平促进β细胞增殖、分化与转分化，抑制β细胞凋亡等途径，来保护β细胞功能、增加β细胞数量^[6,7,8]。另外，DPP-4i同时增加葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）水平^[9]，而GIP也具有抗凋亡、降低内质网应激，以及促进β细胞成熟和分化的作用^[10]。

03

西格列汀：超越α-糖苷酶抑制剂的DPP-4i

2006年，西格列汀成为全球第一个上市的DPP-4i，也带来更多的循证证据。荟萃分析表明，与阿卡波糖等α-糖苷酶抑制剂相比，西格列汀等DPP-4i更显著改善T2DM患者的HbA_1c、空腹血糖（FPG），更显著改善β细胞功能^[11]。

一项为期12周的随机、对照研究，在单用二甲双胍（≥150mg/日）12周以上血糖控制不达标(HbA_1c7.0%~9.0%)的新诊断T2DM患者中，观察患者加用西格列汀或阿卡波糖后降糖的有效性和安全性。研究共纳入140例T2DM患者，随机分为西格列汀组100mg/日(70例)与阿卡波糖组150mg/日(70例)^[12]。研究表明，对二甲双胍治疗不佳的患者，加用西格列汀降低2hPPG、HbA_1c效果优于二甲双胍联合阿卡波糖（图1、2），且胃肠道耐受性也优于二甲双胍联用阿卡波糖^[12]。

图1 二甲双胍联合西格列汀降低2hPPG效果

优于二甲双胍联合阿卡波糖

图2 二甲双胍联合西格列汀降低HbA_1c效果

优于二甲双胍联合阿卡波糖

图3 二甲双胍联合西格列汀胃肠道耐受性

优于二甲双胍联合阿卡波糖

一项随机、对照临床研究旨在探讨服用西格列汀对糖尿病患者空腹及餐后血糖、HbA_1c等的影响及不良反应情况。研究共纳入60名已确诊的年龄在21~70岁的T2DM患者，按1:1随机接受西格列汀100mg qd（n=30）或阿卡波糖50mg tid（n=30）治疗12周^[13]。结果证实，西格列汀对T2DM患者FPG、2hPPG降低作用显著优于阿卡波糖^[13]。

另一项多中心、随机、双盲、平行对照研究还发现，西格列汀降低FPG、PPG、HbA_1c均显著优于伏格列波糖（P<0.001），西格列汀组胃肠道不良事件发生率更低（P<0.001）^[14]。

此外，一项在新诊断的T2DM患者中进行的随机、对照临床研究表明，西格列汀治疗后胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）明显升高（P<0.001）,与阿卡波糖相比，西格列汀不增加胃肠道不良事件发生率^[15]。

以上证据表明，西格列汀在降糖疗效性、安全性和胰岛功能的改善上，均优于α-糖苷酶抑制剂。

总  结

胰岛功能障碍是T2DM发生发展的重要原因，包括胰岛β和α细胞的功能障碍。随着中国人群饮食结构的变化，碳水化合物的摄入逐渐减少，以延缓碳水化合物吸收为作用机制的α-糖苷酶抑制剂的疗效性受到挑战。DPP-4i对α、β细胞双调节，双管齐下，根据血糖水平调节胰岛素和胰高血糖素分泌，改善胰岛功能，在疗效性恶和安全性上均优于α-糖苷酶抑制剂。西格列汀已经纳入国家基药目录，是控制餐后高血糖的新选择。

参考文献

[1]Yuna He, Yanping Li, Xiaoguang Yang, et al. The dietary transition and its association with cardiometabolic mortality among Chinese adults, 1982–2012: a cross-sectional population-based study[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019; 7: 540-48.

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[3]孙晔子, 王粹芳, 崔世维. 胰岛素对2型糖尿病患者胰岛A细胞分泌功能的影响[J]. 中国医药指南, 2010(26): 27-29.

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[5]Tibaldi J. Achieving Glycemic Goals With Addition of Incretin-based Therapies to Insulin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus[J]. American Journal of the Medical Sciences, 2014, 347(6):491-501.

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[9]Muscelli E, Casolaro A, Gastaldelli A, et al. Mechanisms for the Antihyperglycemic Effect of Sitagliptin in Patients with Type 2 Diabetes[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2012, 97(8):2818-2826.

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[12]程怡, 薛诚, 陈恩福, 等. 西格列汀与阿卡波糖治疗单用二甲双胍血糖控制不佳的新诊断2型糖尿病对照观察[J]. 中国现代医生, 2015, 53(20):83-85.

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