|
《Neurology》杂志的Teaching NeuroImages栏目，一共发表了5篇关于克雅病 (Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)的病例，分别如下： 2010年：半球起病的Creutzfeldt-Jakob病，MRI和EEG结果一致 一名73岁的妇女出现了6周的渐进性混乱和视觉幻觉。检查时，她注意力、注意力和记忆力中度受损；轻度左侧轻瘫；测量障碍，以及视觉和感觉忽视。未观察到肌阵挛。核磁共振成像显示沿右半球皮质带扩散受限(图1)。脑电图上周期性的锐波偏向右半球(图2A)。脑脊液中检测到蛋白14–3-3。大脑活检证实了Creutzfeldt-Jakob病(图2B)。 图1：MRI表现 轴向扩散加权图像（A）显示在整个右半球的皮质带中的扩散受限。在表观扩散系数图上有相应的减少的信号。在流体衰减反转恢复序列（B）中不容易看到这些变化。 图2：脑电图和脑活检的发现 脑电图（A）显示右半球背景衰减和1-Hz周期性尖波（Creutzfeldt-Jakob病[CJD]中的特征性发现）。左半球背景相对保留。脑活组织检查（B）显示弥漫性海绵状变化和聚结液泡（插图，白色箭头）。免疫染色和蛋白质印迹（PrPSc）证实了朊病毒病，与CJD最为一致。 虽然CJD通常与弥漫性脑病理学相关，但它可以表现为单侧神经系统症状和一致的MRI和EEG发现。 2013年：晚期creutzfeldt-jakob病的假肥大性大脑皮质。 一位43岁女性，一个月前出现下肢灼烧感，视力模糊，步态紊乱。她的母亲死于克雅氏病（CJD）。 神经系统检查仅显示小脑共济失调。脑电图显示周期性全面放电。MRI（图1）显示尾状核和豆状核的液体衰减反转恢复（FLAIR）高信号。 分子分析证实了遗传性CJD（PRNP E200K突变）。 一个月后，她陷入昏迷。 10个月后，脑电图显示弥漫性背景变平，无周期性异常，MRI（图2）显示大脑皮质弥漫性假肥大。 在这名患有终末期CJD的患者身上，MRI可以显示尸检时通常观察到的大体海绵状改变。 图1：入院时核磁共振成像 轴向衰减反转恢复图像（A）显示尾状核头部、左侧豆状核和双侧额叶内侧皮质的信号高强度。轴位T1加权像（B）正常。 图2:1年后核磁共振成像 轴流衰减反转恢复（A）、T1加权（B）和冠状T2加权（C）显示明显的脑回萎缩和大脑皮质增厚，伴脑脊液样信号和侧脑室扩大（假肥大皮质）。弥漫性白质高信号也很明显。 2017年：克雅氏病广泛累及皮质 一位53岁的酗酒者有2天的精神错乱史。 初步检查显示四肢肌张力增高，伴多灶性心律失常、非同步性肌阵挛，提示皮质肌阵挛间歇性自发发生，对刺激敏感，深部腱反射和足底伸肌亢进。 MRI显示低级别限制性扩散影响整个大脑皮层（图1），保留皮质下灰质和小脑。T1加权成像和液体衰减反转恢复序列显示轻度脑萎缩。14-3-3蛋白检测呈阳性，脑电图呈全面性减慢。组织病理学改变与克雅氏病（CJD）一致（图2）。 患者没有家族性、新变种或医源性CJD的危险因素。最终诊断为散发性CJD。 图1：大脑MRI 影响大脑皮层的低级限制性扩散(白色箭头)。液体衰减反转恢复图像显示轻度脑萎缩。 图2：显微组织病理学：(一)额叶皮质海绵状改变，与CJD相一致。底层白质不受影响(苏木精和伊红，×20)。(二)额叶皮质抗朊病毒抗体免疫组化染色阳性(克隆12F10，×20)。GM =灰色物质；S =沟。 2018年：Creutzfeldt-Jakob病的DWI和EEG发现 一名62岁的女性，以前健康，表现为3周的进行性短期记忆丧失、计算障碍、书写困难、食欲不振和频繁发作的左臂张力障碍姿势和眉毛抬高。 检查时，她还患有手指失认症、构音障碍、失写症、双侧实体感觉缺失，伴有肌阵挛、视运动性失用症(左侧更差)和宽基步态。脑电图显示右半球出现缓慢且周期性的侧化放电，呈三相形态，较少发生在左侧，反映了临床不对称性(图1)。磁共振成像显示双侧基底神经节的扩散受限，右侧皮质带状区更为突出，涉及几个脑回，与克雅病相一致(图2)
图1：克雅氏病不对称慢化和周期性侧化放电的脑电图表现 脑电图的代表性时期显示(一)左后α节律相对于右半球θ-δ减慢，(二)右半球周期性的侧化放电具有三相形态。
图2：克雅氏病皮质和纹状体扩散受限的磁共振表现 (1)扩散加权成像，(2)表观扩散系数，(3)T2加权和(4)T1加权磁共振成像序列的轴切面显示，双侧尾状核和壳核，以及多脑回的真正扩散限制，更多位于右侧(皮质带状)，但在T2或T1上没有其他变化。
2019年：V180I突变的Creutzfeldt-Jakob病的大脑皮层肿胀 一名74岁的女性患有健忘症，并在6个月内迅速发展。 除认知能力下降外，她没有表现出明显的神经系统异常。简易精神状态检查得分为20/30，主要涉及定向力和近期记忆。脑电图显示无周期性同步放电。CSF分析对14-3-3蛋白呈阴性。 脑MRI显示大脑皮质（皮质带状）中的异常信号伴有肿胀（图）。 对朊蛋白基因（PRNP）的分析揭示了V180I突变。 特别是在早期阶段，进行V180I突变检测进行Creutzfeldt-Jakob病的临床诊断，而仅仅基于临床特征来诊断是困难的。MRI显示与V180I突变相关的皮质肿胀，并促进基因检测。
图：没有对比强化的脑MRI 发病后6个月的脑MRI显示大脑皮质中的信号强度增加，扩散加权图像（A，C）和T2加权图像（B，D）（箭头）显示大脑皮质肿胀。
克雅病 (Creutzfeldt-Jakob disease，CJD) 是最常见的人传染性海绵状脑病 (TSE)，后者又称人朊蛋白病 ，是一类少见的、致死性、亚急性中枢神经系统退行性疾病，也是遗传性，可传染，是快速进展性痴呆的常见原因之一。 CJD又包括散发型 (sCJD) 、遗传型 (gCJD) 、医源型 (iCJD) 及新变异型 (vCJD) 。这类疾病的流行病学复杂而特殊，可以遗传，可以散发，也可以为获得性感染。引起该类疾病的病原体朊蛋白具有传染性，vCJD的出现提示该病又可通过食物传播。
CJD呈全球流行，年发病率1/百万~2/百万，多数为散发型 (90%) ，其次为遗传型 (9%) ，医源型及新变异型发病率最低 (约1%) 。 gCJD是由PRNP基因的多种突变引起，包括点突变、插入突变及删除突变，呈常染色体显性遗传的特点。iCJD为医疗诊治过程中使用朊蛋白污染的药物、器材或医疗器械等而获得。常见的感染途径有器官移植 (角膜、脊髓、硬脑膜、肝脏) ，垂体来源激素 (生长激素、促性腺激素) 的应用，输血及血制品等。经由角膜移植感染iCJD者主要发生在日本，共发现200余例。 vCJD于1996年首次在英国报道，由于食入TSE病牛肉而感染。之后发现，vCJD还可通过输血传播。
有研究统计了日本1999—2009年诊断的1222例克雅病，其中sCJD75.5%，gCJD17.7%，iCJD6.6%(其中包括80例硬脑膜移植相关的CJD及1例vCJD) ，3例 (0.2%) 未分类，平均年发病率0.85/百万。截至2010年硬脑膜移植相关的iCJD共有138例，为全球之最。
CJD属于神经系统变性病，其发病的分子基础在于正常朊蛋白 (PrPc) 结构改变形成异常朊蛋白 (PrPsc) 并在神经系统沉积。 PrPc为主要在神经元及神经胶质细胞中高度表达的可溶、富含a-螺旋的单体细胞膜糖蛋白，能被蛋白酶或去污剂降解。其生理功能尚未明确，可能与突触信号传导及铜离子转运有关。PrPsc为PrPc构象改变形成的致病分子形式，富含β-片层结构，不可溶解且不能被蛋白酶或去污剂降解，易在细胞内形成淀粉样沉积。 PrPc与PrPsc的氨基酸序列完全相同，区别在于空间结构不同。故CJD还属于由于蛋白质错误折叠的“分子构象病”。
CJD典型的神经病理表现为神经元空泡变性、缺失，星形细胞和神经胶质细胞增生及脑海绵样改变，有时有淀粉样斑块形成。不同类型克雅病累及的神经解剖部位及严重程度不同，从而导致临床表现不同。
CJD根据流行特征分为：sCJD、gCJD、iCJD及vJCD。朊蛋白具有不同的生物化学特点，由此引起的不同类型CJD的临床表现及病理表型亦有区别。 (一) sCJD sCJD一般累及老年人，病程较短。典型的sCJD临床表现早期主要为注意力不集中、记忆力减退、性格改变等；中期主要为进行性痴呆、肌阵挛发作和其他癫痫发作；晚期主要为无动性缄默、去皮层强直或昏迷，肌阵挛发作逐渐减少，多因感染等并发症死亡。
临床表现以快速发展的进行性痴呆和肌阵挛最具特征性。根据临床表现sCJD亚型可分为：Heidenhain型 (典型痴呆型，伴有视力、肌阵挛、频发癫痫症状) 、Brownell-Oppenheimer共济失调型 (小脑性共济失调，晚期进展至痴呆) 、丘脑型及广泛脑病型。
(二) gCJD gCJD发病多见于30~55岁，数月至数年死亡。 临床表现首先出现意识障碍、记忆力下降，接着出现共济失调和肌阵挛。有时精神症状也可出现，包括妄想、幻觉和其他神经症状，如局灶或全身虚弱、僵硬、运动迟缓、震颤、舞蹈症、癫痫样发作、视力障碍和异手综合征等。 (三) vCJD vCJD发病早，病程长，起初表现为行为或精神异常，随后出现感觉异常，最后进展至共济失调及痴呆。vCJD临床病理表型比较单一，病理表现为多发簇状淀粉样斑块在大脑和小脑皮质沉积，几乎均发生于PRNP129位为MM纯合子的个体。 (四) iCJD 根据感染来源不同其表型不同。硬脑膜移植相关的iCJD临床表现与sCJD相似，然而生长激素相关的iCJD通常表现为进行性发展的小脑综合征。
(一) 脑脊液检查 脑脊液常规和生化检查正常或有轻度蛋白增高。脑脊液14-3-3蛋白、神经特异烯醇化酶 (NSE) 、S100b和微管相关蛋白 (Tau) 的测定对早期诊断CJD有一定意义，其中14-3-3蛋白最常用，但其灵敏度及特异度较差，许多急性脑损伤也可升高。应用基质辅助激光解析电离飞行时间质谱技术进行脑脊液胸腺素β4水平测定有助于鉴别CJD与其他表现为痴呆的疾病，其灵敏度为100%、特异度为98.5%。
(二) PrPsc检测 检测组织或标本中的PrPsc可以确诊CJD，具体方法有免疫组化、免疫印迹法、酶联免疫吸附试验、构象免疫分析技术、PrPsc蛋白错误折叠循环扩增法 (PMCA) 等。 (三) 脑电图检查 脑电图检查是CJD诊断和病情随访的重要辅助指标。病程早期常在额叶出现慢波，逐步出现周期性波幅的同步放电 (periodic sharp wave complex，PSW) ，在弥漫性慢波的背景上出现周期性的尖波、三相波或多相波，周期多为1~2次/s。这种周期波为阵发性，反复查脑电图或行动态脑电图检查可大大提高阳性率。DWMRI显示基底节异常者PSW出现率高，有些患者可始终不出现PSW。在病程晚期，PSW消失，无随访脑电图的必要。
(四) 神经影像学检查 常规头颅MRI检查除可发现晚期患者脑萎缩外，一般无其他异常发现。弥散磁共振加权成像 (DWI) 和液体衰减反转恢复序列 (FLAIR) 检查对CJD早期诊断具有重要价值，较常规MRI检查敏感。 在sCJD患者DWI检查早期特异性地表现为沿皮层沟回走行的带状高信号 (飘带征) 和 (或) 双侧基底核区的异常高信号，该表现较脑电图周期性三相波、脑脊液异常、甚至比临床痴呆和肌阵挛出现更早、更敏感。早期高信号改变可不对称，随病程进展逐渐趋于对称。 DWI异常信号最早出现在发病后1个月。有研究认为，DWI异常信号在sCJD诊断中特异度高达93.8%，灵敏度为92.3%~100%。 sCJD常以顶枕灰质异常为主，gCJD以尾核为主，vCJD以丘脑枕异常为主。
脑组织活检和咽扁桃体淋巴结活检，特别是脑组织活检免疫组化染色见到PrPsc阳性斑的沉积，有诊断价值。
电镜检查可发现异常脑纤维 (即瘙痒症相关纤维) 存在。提取患者DNA对其朊蛋白粒子进行分子遗传学分析，可以诊断gCJD。
依诊断依据不同，临床CJD分为：确诊CJD，拟诊CJD及可疑CJD。所有诊断均应排除其他引起痴呆的疾病。 (一) sCJD (1) 确诊：尸检或脑组织活检具有典型/标准的神经病理学改变，和 (或) 免疫细胞化学和 (或)Western印迹法确定为PrPsc，和(或) 存在瘙痒病相关纤维。(2) 拟诊：临床表现进行性痴呆，在病程中出现典型的脑电图改变，和 (或) 脑脊液14-3-3蛋白阳性，临床病程短于2年。以及具有无动性缄默外还具有以下临床表现之一：(1) 肌阵挛；(2) 视觉或小脑症状；(3) 锥体和 (或) 锥体外系症状。(3) 疑诊：具有进行性痴呆，临床病程<2年。以及至少具有以下4种临床表现中的2种：(1) 肌阵挛；(2) 视觉或小脑症状；(3) 锥体和 (或) 锥体外系症状；(4) 无动性缄默。
(二) gCJD 确诊或临床诊断gCJD患者，具有本病特异的PrP基因突变和 (或) 一级亲属中具有确诊或临床诊断的gCJD病例。 (三) vCJD 诊断依据包括病史、临床表现和实验室检查。(1) 病史：(1) 进行性神经精神障碍；(2) 病程≥6个月；(3) 常规检查排除其他疾病；(4) 无医源性接触史。(2) 神经精神表现：(1) 早期精神症状 (抑郁、焦虑、情感淡漠、退缩、妄想) ；(2) 持续性疼痛或感觉异常；(3) 共济失调；(4) 肌阵挛、舞蹈症、肌张力紊乱；(5) 痴呆。(3) 辅助检测：(1) 脑电图无典型的sCJD波型，或未进行脑电图检测；(2) MRI质子密度相出现双侧丘脑后结节部高信号。(4) 扁桃体活检阳性：具有 (1) (1) 和vCJD神经病理学诊断 (大脑和小脑广泛的空泡样变及“花瓣样”的PrP斑块沉积) 者为确诊病例；具有 (1) 和(2) 中的任意4项，和 (3) 或 (1) 和 (4) 者为拟诊病例；具有(1) 和 (2) 中的任意4项，和 (3) (1) 者为疑似病例。 (四) iCJD 在sCJD诊断的基础上具有：(1) 接受由人脑提取的垂体激素治疗的患者出现进行性小脑综合征；(2) 确定的暴露危险，如曾行硬脑膜移植、角膜移植等手术。
CJD应与其他表现为痴呆的疾病相鉴别，如阿尔兹海默病、帕金森病等，此外，还应与各种急性、亚急性起病的脑病相鉴别，如VitB12、Vit B1缺乏，甲状腺功能低下等代谢性脑病，CO中毒等各种中毒性脑病，中枢神经系统副肿瘤综合征，边缘叶脑炎等。尤其是表现为快速进行性痴呆 (rapidly progress dementia，RPD) 的疾病。 边缘叶脑炎 (感染性，副肿瘤性及非副肿瘤性自身免疫性) 选择性累及边缘叶结构 (海马、杏仁核、下丘脑、岛叶及扣带回皮质等) ，临床表现为边缘叶结构功能障碍，有时与CJD表现难以鉴别，其脑电图可表现为弥漫性慢波、或双颞叶慢波、或棘波存在。中枢神经系统副肿瘤综合征在发现原发性肿瘤之前，可主要表现为记忆力减退、痴呆、小脑症状、肌阵挛等中枢神经系统表现，与CJD表现类似，但其多呈亚急性起病，数天至数周症状发展至高峰，特征性症状包括小脑变性及边缘叶脑炎等。脑脊液检查细胞数增多，蛋白及IgG水平升高。血清和脑脊液抗神经元抗体 (抗-Hu) 、抗小脑浦肯野细胞抗体 (抗-Yo抗体) 等自身抗体呈阳性。 艾滋病相关痴呆综合征临床可表现为情感 (淡漠、易激惹、躁狂等) ，行为 (人格改变、反应迟钝) ，认知 (记忆力减退、思维缓慢、语言障碍等) ，运动 (步伐不稳，丧失平衡，震颤等)等方面的异常，有时临床表现与CJD相似，凭借高危性行为、静脉药瘾等流行病学史及HIV抗体、HIV-RNA、CD4+T淋巴细胞计数检测可资鉴别。 RPD一般指从最初症状出现在1~2年内进展至痴呆。许多中枢神经系统疾病临床均可表现为RPD，在诊断CJD之前一定要除外其他引起RPD的疾病，尤其是可以治愈的疾病，以免耽误患者的诊疗。 Sala等分析了49例表现为RPD的患者，其中非朊蛋白神经变性疾病36.8%，CJD30.6%，血管性痴呆8.2%，中毒代谢性疾病8.2%，其他疾病16.2%。患者的平均生存时间为 (8.6±9.5) 个月。
CJD患者的生存期比其他神经系统疾病短。美国国家朊蛋白病病理监测中心对2006年1月至2009年12月临床诊断为朊蛋白病的1106份脑组织标本进行了病理检查，其中352例 (32%) 朊蛋白检测阴性，对304例进行了组织病理学检测，结果提示阿尔兹海默病 (154例) 、血管性痴呆 (36例) 为该类疾病中最常见者。71例为潜在可治愈性疾病，包括免疫性疾病、肿瘤、感染或代谢性疾病。运动障碍在痴呆型疾病中常见，仔细判别运动障碍的特点有助于CJD的鉴别。 研究表明，共济失调及辨距障碍在CJD中较阿尔兹海默病及路易体痴呆更常见，阿尔兹海默病及路易体痴呆运动减少发生率为CJD的1/5。
CJD无特效疗法，主要是对症支持治疗及加强护理。根据临床症状给予抗惊厥药，抗肌阵挛药，抗精神病药物等；加强营养支持。 药物疗法主要是应用有抗朊蛋白作用的药物，机制是抑制正常细胞型朊蛋白转变为致病型朊蛋白，或加快致病型朊蛋白的清除。抗朊蛋白药种类很多，包括奎纳克林、多硫酸戊聚糖、4-羟基他莫昔芬、他克莫司和息斯敏、树突状聚合物mPPIg5等。奎纳克林是少有的已进入临床试验的药物，但Collinge等的研究表明，其对CJD的预后并无明显改善。 其他大多数药物尚处于体外试验或动物实验阶段，如氯雷他定可通过自噬作用减少朊蛋白的传播以及降低细胞表面的朊蛋白水平，延长朊蛋白感染小鼠的生存时间。许多正在研究中的药物与氯雷他定一样，具有潜在的临床应用前景，但仍需进一步的临床研究对其疗效进行验证。 美国学者发现抗疟疾药物阿的平、米帕林和抗精神病药物氯丙嗪等药物可以抑制Pr Pc转化为PrPsc。 因CJD具有一定的传染性，需做好患者的隔离和医护人员的防护。患者的分泌物、尿液、粪便及病房不需特殊消毒处理，污染有患者血液或其他组织的物品可用2%游离氯的NaClO或2mol/LNaOH表面覆盖浸泡1~2 h进行处理。 医务人员尽量避免直接接触患者的血液和脑脊液，一旦暴露应立即用大量清水冲洗；日常接触患者最好带手套，但无需呼吸道防护。对于CJD密切接触者无需进行隔离或临床观察。
病例1：脑卒中样发作为首发临床表现的克雅病 例1，患者男性，61岁。因发作性眩晕5周，步态不稳、言语不利、视物变形4周入院。 入院前5周无明显诱因出现阵发性眩晕，改变体位可诱发。当地医院头颅MRI显示多发腔隙性脑梗死，给予阿司匹林等治疗无效。 入院前4周开始步态不稳，间断幻视、幻听，地点定向障碍。 既往有高血压史。 入院时体检：远记忆力尚可，近记忆力、计算力减退；意识清楚，暴发性语言；双眼不恒定水平眼震。肌力5级，肌张力偏高；双手姿势性震颤，双侧指鼻、轮替及跟膝胫试验不稳准。行走、站立不稳，Romberg征阳性。感觉系统未见异常，病理反射未引出。 DWI显示：右侧尾状核及额颞顶皮质信号较对侧增高(图1~3)。脑电图显示慢波背景，右额、颞叶每隔约0.18s出现一次45~60ms、50~70mV尖波(图4)。 脑脊液压力、细胞数、蛋白等正常。 入院后病情继续加重，病后100d死于肺部感染。
图1~3：患者男性，61岁。头颅DWI显示，右侧尾状核以及额、颞顶皮质异常高信号(箭头所示)
图4：脑电图显示慢波背景，右额颞叶每隔约0.18s出现1次45~60ms、50~70mV尖波 例2，患者男性，61岁。因头晕1个月、言语及行走困难20d入院 患者入院前1个月无明显诱因出现头晕，不伴恶心呕吐，无头痛、耳鸣及复视。20d前出现行走困难、语速变缓。 当地医院头颅MRI显示“多发腔隙性脑梗死”。给予阿司匹林、丹红注射液治疗无效。既往有高血压史。 入院体检：不完全混合性失语；脑神经未见异常，四肢肌力尚可，肌张力强直性增高，可见阵挛样不自主抖动，四肢腱反射对称低，右侧Babinski征阳性。 头颅MRI显示：左侧尾状核头部、额颞枕叶皮质DWI高信号(图5~7)。 脑电图：弥漫性慢波，左颞顶区域偶见60~90μV双相和三相波(图8)；脑脊液压力、细胞数等正常，蛋白0.46g/L。 住院1周家属要求出院，出院时处于缄默-木僵状态，20d后死于肺部感染。
图5~7：患者男性，61岁。头颅DWI显示，左侧尾状核头部、额、颞、枕叶皮质异常高信号(箭头所示)
图8：脑电图显示弥漫慢波背景左颞顶区域偶见60~90μV双相和三相波 例3，患者女性，年龄63岁。因头晕50d、走路不稳伴左肢抽动20d入院。 患者首发临床表现为间断头晕。当地医院头颅MRI显示右侧顶叶腔隙性梗死，给予阿司匹林等治疗后头晕减轻。但出现左侧肢体阵发性不自主抖动，记忆力进行性减退。 2000年曾患子宫绒毛癌行子宫附件全切术。 入院体检：卧床，间断嗜睡、精神萎靡，不能完成指令性动作；右鼻唇沟略浅。肌张力显著增高，可见右上肢短暂阵挛。左上下肢肌力4级，右上下肢肌力5级；双侧肌腱反射减弱；左侧Babinski征阳性，脑膜刺激征阴性。 头颅MRI显示：左侧额、颞顶枕叶皮质下、双尾状核头、壳核DWI异常高信号(图9~11)。脑电图为慢波背景，各导联3~7Hz，多量30~70μV慢波，左枕、左后颞多量50~100μV单个尖波(图12)。脑脊液压力、细胞数等正常，蛋白0.57g/L。 患者家属要求出院。2013年4月22日随访患者处于木僵状态。
图9~11：患者女性，63岁。头颅DWI显示，双尾状核头、壳核以及左侧额颞顶枕叶皮质下异常高信号(箭头所示)
图12：脑电图显示慢波背景，各导联3~7Hz，多量30~70μV慢波，左枕、左后颞多量50~100μV单个尖波 3例患者血HBsAg、抗-HCV、抗-HIV、梅毒抗体、血清肿瘤标记物、神经副肿瘤抗体及结核相关检验均呈阴性，脑脊液细胞学检查均未见异型细胞。 国家疾病控制中心病毒控制研究所检测结果显示，血朊蛋白基因全序列无突变，129位多态性为M/M型；脑脊液14-3-3蛋白阳性。 病例2：5例散发型克雅病临床诊断病例的特征研究 临床首发症状及其他临床表现：首发症状病例1为智能减退；病例2为视物模糊、行走时易撞到物体；病例3为智能减退、视幻觉；病例4为行走不稳、反应迟钝；病例5为视力减退。见表1。 基因检测及脑脊液检查：4例患者进行全血基因及脑脊液14-3-3蛋白检测，均为阳性。血液PRNP基因序列分析均为：(1) 与标准序列比对 (标准序列号NCBI：NM-183079.1) ，均无突变；(2) PrP基因第129位氨基酸多态性为M/M型。(3)第219位氨基酸多态性为E/E型。4例患者的脑脊液压力均正常 (分别为110、125、120、130、150mm H2O) ，2例蛋白轻微增高0.46 g/L、0.48g/L (正常0.15~0.45g/L)，葡萄糖、氯化物、细胞数均正常 脑电图检查：5例患者均行脑电图检查，共9次，结果见表2。 头颅MRI检查：5例患者共行12次头颅MRI检查。病例3、病例4均行3次头颅MRI检查 (图1、2) ，其余3例患者均行两次检查。5例患者的头颅MRI均能在DWI相上发现多部位皮层高信号或基底节区高信号。5例患者就诊时初次头颅MRI检查均提示有1~2个部位皮层或一个皮层及基底节区高信号，随着病程延长、病情加重，累及皮层部位逐渐增多，复查MRI发现5例均表现为双侧额颞顶枕叶和(或) 基底节区高信号。病例3在院救治时间长，第3次MRI发现皮层、基底节区的高信号均消失，表现为全脑萎缩、双侧大脑半球白质变性。 临床诊断：5例均临床诊断为sCJD。 治疗及随访：4例患者经历误诊，病例1、病例3早期误诊为病毒性脑炎、予抗病毒治疗；病例2、病例5早期误诊为脑梗死，予抗血小板聚集、改善微循环等治疗。病例2、5均两次入院。后期5例患者主要为对症支持治疗，如预防肺部感染、压疮、深静脉血栓、维持营养及内环境平衡等。病例2与病例4在4个月内死亡，病例1在5个月死亡，病例5在7个月死亡，病例3在10个月死亡。 表1：病例首发症状及主要临床表现
表2：患者初查及复查病程及脑电图结果
注：A为中、高波幅慢波；B为中高波幅尖波、尖慢波；C为三相波。
图1：病例3发病8周、40周的头颅MRI 注：A、B为病例3发病8周时的头颅MRI，DWI相提示右侧额叶、双侧顶枕颞叶脑回样高信号；11周复查MRI，DWI提示右侧额叶、双侧顶枕颞叶脑回状异常信号，较前累及的脑回增多；C、D为病例3发病40周时复查的头颅MRI，其DWI相未见明显高信号，FLAIR及T2提示双侧大脑半球白质变性、全脑萎缩。
注：A、B为病例4发病2周时头颅MRI，DWI相提示右侧颞叶、左侧顶叶见脑回样高信号；3周时复查头颅MRI，提示DWI见右侧额颞叶、左侧额顶叶见脑回样高信号影；C、D为发病9周后复查头颅MRI，发现DWI相出现双侧额叶、颞叶、顶叶及左侧枕叶高信号。 病例3：六例散发型克雅病患者临床分析 临床特点：6例散发型克雅病患者中男性3例，女性3例，年龄为54～78岁，出现症状至死亡为3～22个月。首发症状：近记忆力减退2例、头晕1例、言语减少1例，肢体不自主抖动1例，无临床症状而体检发现头颅磁共振异常者1例。按症状出现率排序依次为认知障碍、小脑症状，精神行为异常、锥体外系症状、锥体系症状、视力症状、肌阵挛及无动性缄默。6例患者临床特点详见表1。 实验室检查：6例患者脑脊液14-3-3蛋白均为阳性。脑脊液压力均在正常范围，脑脊液白细胞也在正常范围，脑脊液蛋白含量轻度升高（正常范围8～43 mg/dl），无特异表现。 所有患者第20号染色体上的朊蛋白基因（prion protein gene，PRNP）序列均无突变，提示均为散发型CJD，相关实验室检查结果详见表2。 表1：6例散发型克雅病患者的临床特点
表2：6例散发型克雅病患者实验室指标、脑电图及头颅磁共振特征
头颅磁共振特点：5例患者出现临床症状后完善头颅磁共振检查发现脑叶和（或）尾状核、豆状核DWI高信号（图1）。1例患者体检时发现脑叶DWI高信号，7个月后出现行走不稳，继而出现认知障碍，见表2。 脑电图特点：5例患者脑电图检查异常，1例患者脑电图未见异常（表2）。4例患者脑电图可见周期性尖慢复合波。1例患者住院期间前后间隔1周复查脑电图差异显著（图2）。1例患者发病时脑电图未见异常，2个月后复查可见周期性尖慢复合波。 治疗及转归：6例散发型克雅病患者对抗癫痫药物和改善认知障碍药物疗效均较差。患者从出现临床症状至死亡时间为3～22个月。病程后期均表现为肌阵挛、无动性缄默、昏迷，并发肺部感染和呼吸衰竭而死亡。
图1：散发克雅病患者头颅磁共振DWI表现 注：A：患者头颅MRI DWI可见双侧基底节区、多脑叶高信号；B：患者头颅MRI DWI可见多脑叶高信号，基底节区信号正常
图2：散发型克雅病典型患者脑电图变化趋势 注：A：患者入院时脑电图，B：患者入院1周后复查的脑电图。与A图相比，B脑电图背景波解体、慢波和三相波均增加 病例4：散发性克雅病1例 患者××，女，65岁。头昏3周，言语障碍伴右上肢活动不利及行走不稳2周入院。 3周前不明原因头昏，1周后出现颈后疼痛，视物变色，言语减少，吐词欠清晰，右上肢无力、发麻，行走不稳，伴睡眠增多，白天思睡，活动减少。 入院查体：神清，检查欠合作，有明显违拗现象。吐词欠清晰，右侧鼻唇沟稍浅，双上肢屈曲样肌痉挛发作，屈肌张力偏高，肌力5级，右侧肢体腱反射活跃(右>左) ，右上肢肌力3+级，右下肢4级。双侧病理征 (-) ，脑膜刺激征不确定 (因为违拗现象) 。T 36.5℃，HR 76次/min，BP 140/80mmHg，双肺呼吸音粗，心律齐，腹软无压痛，双下肢无水肿。 入院后予抗栓、改善循环、护脑、对症治疗，病情进行性加重，夜间睡眠差、吵闹、昼夜颠倒、言语进一步减少。 入院2d后开始出现发热 (38.1℃) 、咳嗽，予抗感染治疗。患者意识障碍逐渐加重，至入院8d，予疼痛刺激可睁眼，但对语言已无应答，并出现惊恐尖叫等精神症状。 入院9d肺CT示右中下肺感染、右侧胸腔积液。 入院12d患者持续昏迷状，可睁眼，对声音刺激无反应，双手持续肌阵挛，右侧为重。 入院16d查体：皮肤颜面反射阳性，双上肢屈曲，右侧为著，右手见抓握征，双下肢肌腱反射低，病理征不恒定，克氏征阴性，见右侧为主的四肢阵挛。 实验室检查：入院血常规WBC 7.1×109/L，N%61.2% ，血红蛋白135 g/L，PLT 444×109/L，肝功能、凝血功能正常，血清肌酐 (SCr) 65.4 μmol/L，尿素氮和尿酸正常，同型半胱氨酸(Hcy) 28.76 μmol/L。 分别于入院5、6、12、15d多次复查血常规，WBC>9.6×109/L，N%>75%，PLT波动于338～447×109/L。 入院5d ESR 25 mm/h，CRP 0.2 mg/L (正常值<0.4 mg/L) 。 腰穿检查：入院7d CSF压力140 mmH2O，色稍黄，球蛋白定性阴性，WBC 6.0×106/L，RBC少许，LDH 37U/L，氯化物128.2 mmol/L，蛋白1.49 g/L，腺苷脱氨酶1 U/L (正常值<30 U/L) 。革兰染色、墨汁染色和抗酸染色阴性，梅毒抗体阴性。 入院15d复查CSF：球蛋白定性阴性，WBC 3.0×106/L，RBC (-) ，LDH 32 U/L，氯化物121.4 mmol/L，葡萄糖4.17 mmol/L，腺苷脱氨酶10 U/L。 入院21d血液、CSF标本送中国疾病预防控制中心 (CDC) 阮病毒病检测中心。 Western blot检测：CSF 14-3-3蛋白阳性。 血液PRNP基因序列分析，采用PCR扩增，PRNP全序列测定，结果：①与标准序列对比，序列无突变 (标准序列号：NCBI：NM-183079.1)；② 129位氨基酸多态性为M/M型。 脑电图检查：入院10d，基本节律为6 hz慢波，各导联混有大量中低幅3～6hz慢波及低幅快波，双侧额叶及右顶叶可见散在尖波和尖慢波。入院16d，各导联出现约1 hz周期性中高幅慢波或尖慢波，部分呈三相波特征，左右不对称，左侧波幅明显高于右侧，见图1。 图1：示患者入院16d (发病37d)EEG出现周期性尖慢波或三相波
影像学检查：入院头部CT未见明显异常。DWI见左侧额、颞、顶、枕叶皮质部分呈高信号，左侧尾状核头部略呈高信号，右侧大脑半球未见明显异常信号。 入院5d复查头CT与入院时比较无明显变化。 入院12d头部MRI示：两侧脑室旁白质半卵圆中心见少许斑片状脑白质脱髓鞘，脑室系统大小正常，脑沟、脑池未见明显增宽和加深。 患者入院64d (发病85d) 头部DWI：双侧尾状核头部高信号，左侧为主；双侧额、顶、枕及岛叶皮质高信号，双侧颞、顶叶萎缩明显，脑室系统稍扩大，见图2。
病例5：散发性克雅病1例 患者男，68岁，退休医生，主因记忆力减退1个月余加重20天于2015年9月10日入院。 患者于入院前1个月出现记忆力减退，近记忆受损较严重，表现为忘记关冰箱门、出门忘记拔钥匙等，当时患者及家属未予重视。 20天前，患者于情绪波动后出现记忆力减退症状加重，表现为在家中无法独立找到厕所，不能回忆早饭内容等，期间走失1次，遂就诊于某三甲医院。 MRI+ DWI(图1)：双侧额顶叶皮质异常高信号，为求进一步治疗就诊于我院。 既往高血压病史20年，最高达165/95 mmHg，未服药；左心室肥大10年，否认糖尿病、冠心病病史。 个人史、家族史无特殊，否认性病、冶游史。 入院查体：体温36.5℃，脉搏72次/min，呼吸16次/min，血压138/87mmHg，心肺腹未见明显异常，神清语利，近记忆力减退，反应力、定向力尚可，双瞳孔正大等圆，直径约3 mm，直接、间接对光反射灵敏，眼球各方向活动充分自如，无眼震。双侧鼻唇沟无变浅，伸舌无偏斜，四肢肌力Ⅴ级，肌张力正常，双侧肱二三头肌腱反射、膝腱反射 (++) ，双侧Babinski征(-) 。感觉及共济系统查体未见明显异常，颈无抵抗。 简易智力状态检查量表 (MMSE) 评分25分。 辅助检查：脑磁共振血管造影 (MRA) 未见明显异常，血、尿、便及凝血常规、生化未见明显异常。 初步诊断为：(1) 认知障碍待查：自身免疫性脑炎?线粒体脑肌病?克-雅脑病? (2) 高血压2级高危。 给予膦甲酸钠、醒脑静、甲钴胺、前列地尔等治疗。
图1：DWI可见脑叶皮质花边样改变 入院后查视频脑电图 (图2) ：重度异常，顶区可见少量8~9Hzα节律，全导可见弥漫性3~7Hz慢波活动，可见3~4Hz高幅三相尖慢复合波，前头部为著。血清检测自身免疫性脑炎抗体谱均阴性。 行小运动量试验：乳酸 (运动前) 2.2mmol/L，乳酸(运动后0分钟) 7.9mmol/L，乳酸 (运动后10分钟) 3.3mmol/L。 入院5天后患者记忆力进行性减退，间断出现不认识家人、大小便失禁等症状。
图2：患者入院第5天视频脑电图图像，可见三相波箭头所示为部分三相波 脑脊液：颅压160 mmH2O，送中国疾病预防控制中心传染病预防控制所化验14-3-3蛋白，由于患者病情进展迅速，家属对预后较为悲观，期望值较低，故要求出院回家等待化验结果。 出院时查体：体温36.4℃，脉搏72次/min，呼吸18次/min，血压134/78mmHg，心肺腹未见异常，患者缄默不语，精神差，反应力、定向力差，双瞳孔正大等圆，直径约3 mm，眼球向各方向活动充分自如，无眼震。双侧鼻唇沟无变浅，伸舌不偏，四肢肌力Ⅴ级，肌张力正常，四肢腱反射 (++) ，双侧Babinski征(-) 。感觉及共济系统查体未见明显异常，颈抵抗 (-) 。 随访：出院后随访得知患者多次出现肌阵挛表现，运动减少，运动不能。 脑脊液14-3-3蛋白回报：阳性，确诊为散发型CJD，2015年12月患者离世。
|
|
|
来自： 张建新saatwezo > 《待分类》
