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全长全人源PD-L1单克隆抗体CS1001联合化疗用于食管鳞癌Ib期研究结果带来惊喜 食管癌是常见的消化道肿瘤，全世界每年约有30万人死于食管癌。其发病率和死亡率各国差异很大。我国是世界上食管癌高发地区之一，根据我国国家癌症中心发布的2019年最新癌症报告数据显示，食管癌在我国恶性肿瘤死亡原因中排第四位。 根据病理类型，食管癌分为鳞癌和腺癌，食管鳞癌和腺癌虽然发生在同一器官，但是两者为完全不同的两种疾病，两者的流行病学也大有区别。发生地域上，腺癌为欧美国家的主流类型，占70-80%左右。而食管鳞癌在亚洲非洲国家更为多见，在我国，ESCC约占食管癌的90%左右。食管鳞癌早期诊断困难，易于外侵和转移，预后差，临床现有治疗药物长期以来疗效难有突破，远未能满足临床需求。 CS1001是由基石药业开发的在研抗PD-L1单克隆抗体，目前正在中国针对不同癌种，积极开展多项临床试验。在本届CSCO年会9月19日的“创新药物临床研究数据专场”上，同济大学附属东方医院李进教授介绍了“CS1001联合化疗（顺铂+5-氟尿嘧啶）在食管鳞患者中开展的Ib 期多中心、开放标签、剂量探索和扩展研究”的初步结果。 李进教授在2019CSCO现场 研究概况及初步结果 李进教授在专题报告中指出，食管鳞癌一线治疗手段匮乏，疗效有限，具有大量未被满足的医学需求。目前晚期食管鳞癌的一线治疗大多采用含铂方案为基础的化疗方案，然而疗效有限，一线双药治疗标准治疗方案的客观缓解率（ORR）约为35%；中位无进展生存期（mPFS）仅为2.5~5个月；中位总生存期（mOS）仅为6~11个月。目前尚无靶或免疫药物获批用于食管鳞癌的一线治疗，如此“窘迫”的治疗现状下，亟需积极寻找有效的治疗方案。 化疗使得肿瘤坏死而暴露新抗原，可加强免疫检查点抑制剂抗肿瘤效应。已有3期临床研究结果证实，抗PD-1/PD-L1单抗联合化疗一线治疗其他鳞状细胞癌，如非小细胞鳞癌和头颈鳞癌，相较于以化疗为基础的一线治疗标准可以改善患者生存，不良反应可控。 CS1001是由OMT转基因大鼠平台开发的国内首个全长全人源PD-L1靶向IgG4单抗，CS1001-101研究已经完成Ia期剂量爬坡，确定1200 mg Q3W固定剂量为RP2D，用于Ib期和后续研究。 此次公布Ib期临床研究纳入既往未接受过针对局部晚期或转移性疾病的系统性抗肿瘤治疗的食管鳞癌受试者ECOG PS 0-1；采用CS1001+CF（顺铂+氟尿嘧啶）化疗方案治疗6个周期后，CS1001单药维持治疗。截至2019年7月1日，共入组23例患者，17例患者仍在接受治疗，6例患者终止治疗。初步有效性数据显示ORR达到了77.8%（14/18）。在达到客观缓解的14例患者均未出现疾病进展，11例仍在接受治疗。缓解持续时间（DOR）范围为0.03+~8.4+个月，尚未达到中位缓解时间。安全性方面，CS1001中位治疗持续时间为131天，最常见不良反应为贫血、中性粒细胞计数降低、恶心和食欲下降。 李进教授在总结中指出，CS1001联合CF化疗方案在一线治疗食管鳞癌中表现出了良好的抗肿瘤活性，ORR达到77.8%，且缓解可持续，至数据截止日，所有缓解的患者均未出现疾病进展。CS1001联合化疗治疗方案的初步安全性和有效性结果支持其在食管鳞癌患者中的进一步探索和开发。 研究者说——李进教授专访  论坛报：食管癌是全球重要的疾病负担之一，在我国尤其高发。目前我国食管癌的临床治疗现状如何，有哪些未被满足的治疗需求？ 李进教授： 一直以来，中国人消化疾病肿瘤的患病率相对较高，其中尤以食管癌最为典型。GLOBOCAN 2018研究显示，2018年全球有57.2万人新诊断为食管癌，同时又有50.9万人死于食管癌，在所有肿瘤中分别排在第七位和第六位。然而与食管癌相关临床研究数量却相对较少，在所有肿瘤中排名仅在第十一位。换言之，在中国如此高发的食管癌在全球范围内目前并未被作为开发、研究的重要内容。 在某种程度上，中国科研工作者在食管癌的研究上要承担更大的责任，要把它当成“中国人自己的事情”，这也是中国学术界必须为中国患者提供的服务，正因为如此，在我国开展的食管癌相关研究就显得尤为重要。 李进教授： 在全球范围内，已有多项临床研究的初步结果显示免疫检查点抑制剂对食管癌，特别是食管鳞癌的疗效卓越，而食管鳞癌约占中国食管癌患者的80~90%。在今天，免疫检查点抑制剂在肺癌、淋巴瘤、恶性黑色素瘤治疗上已经取得了令人惊喜的疗效，我们可以预见其在食管癌治疗领域也必将开疆拓土，大有所为。 目前食管癌相关临床研究正在如火如荼的开展，各种类型的药物在进行尝试，免疫与化疗、免疫与靶向等方式的联合也是未来的研究方向，值得期待。 李进教授： 目前，CS1001研究纳入的几十位食管鳞癌患者的疗效非常好，远远超过单独化疗的效果。近几年，食管癌的综合治疗策略有较大进展，但化疗药物的研发进展缓慢，患者5年生存率数据不理想。随着对肿瘤分子生物学和免疫逃逸机制的深入研究，靶向及免疫治疗已成为不少恶性肿瘤的主要治疗手段，虽然多种靶向药物在食管癌亦开展了多项临床研究，例如SCOPE1研究、ToGA研究和AVAGAST研究等，但鲜有药物得以进入临床应用，尤其是针对鳞癌患者。因此，如何拓宽食管癌的治疗手段是一个亟待解决的问题。免疫检查点抑制剂在食管癌中的研究才刚刚起步，期待其能为食管癌患者提供一个新的治疗选择，通过延长生存期或争取手术切除机会，为患者带来新生。 免疫治疗的疗效与安全性目前都有积极肯定的临床研究数据支持，未来结合医保政策提供保障，相信在食管癌的一、二线治疗中都会有PD-1/PD-L1抑制剂的身影。 李进教授： 首先，联合治疗将是免疫治疗的发展趋势。免疫检查点抑制剂联合化疗或者其他靶向药物用于食管癌治疗也是未来的研究方向。食管癌联合治疗的理想结果也会为其他种类肿瘤的治疗带来提示与启发。 其次，寻找对免疫治疗具有临床指导价值的生物标记物非常重要。现有研究数据提示，有10~13%的食管癌患者会发生疾病超进展，此类患者往往需要特殊干预，免疫检查点抑制剂治疗疗效不佳。相关基因突变在此类患者的疾病进展中发挥重要作用，因此如果能揭示此类患者体内生物标记物的变化，就可以在应用免疫检查点抑制剂治疗时将这部分患者排除在外，这对免疫检查点抑制剂发挥精准治疗的作用不言而喻——既可以避免由于患者接受无效治疗而导致疾病迅速进展，又可以降低患者经济损失、避免社会资源浪费。 |
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