过去20年里, IMpower133研究打破了广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)免疫治疗领域的沉寂。作为ES-SCLC的首个重大突破,IMpower133为SCLC患者使用免疫联合化疗带来了新的曙光,也为肺癌临床实践带来了许多新的启示。 2019年8月31日,主题为“书写肺癌传奇”的第一届罗氏肺癌国际创新论坛在上海举行,大会邀请到IMpower133的主要研究者之一、Georgetown大学医学中心的Stephen Liu教授和来自美国MD安德森癌症中心的Ignacio I. Wistuba 教授,两位教授分别为大家带来了题为“SCLC免疫治疗”和“SCLC免疫微环境”的精彩演讲。会后,针对这两个话题,《医学界》特别邀请到复旦大学附属肿瘤医院樊旼教授展开对话,旨在从研究者视角以及转化研究视角,深入探讨SCLC免疫治疗。Ignacio I. Wistuba教授(左)和樊旼教授(右)樊旼教授(左)和Stephen Liu教授(右) 在谈到ES-SCLC治疗的研究难点时,Wistuba 教授表示:“首先,我们目前仍不能对SCLC的病理作出解释,这极大限制了疾病预防的有效手段。其次,ES-SCLC患者的基因突变往往比较多,情况较为复杂。对于基因突变的检测也不是特别快速和灵敏。第三,从肿瘤微环境的角度来看,ES-SCLC仍然缺乏有效的免疫检查点和有效的免疫应答,目前也还没有专家可以对此作出解释。”“此外,虽然我们已经在动物身上开展了很多研究,也取得了一些结果。但人体的肺部细胞更为复杂,且样本数量很少。而且小鼠不存在吸烟这一高危因素,这为研究带来了很大的局限性。”Wistuba 教授补充说。Wistuba 教授表示,ES-SCLC研究的另一大难点与痛点是很难获得研究组织样本。不同的研究样本可以提供患者不同的病理特征,研究人员可以根据这些特质对患者进行分组,从不同角度展开研究,从而对ES-SCLC有更全面的理解,最后再根据不同的病理特性开展有针对性的治疗。 Stephen Liu教授认为,虽然IMpower133研究只将总生存期(OS)延长了两个月,但对于死亡率如此之高的癌症来说,2个月的延长期对于患者的生存意义也是极为重大的。而且伴随着生存期的延长,药物的安全性可控。还有极为重要的一点是,Atezolizumab的引入起到了超越化疗的作用。
Stephen Liu教授 在谈到生物标记物时,Wistuba 教授强调:“现有的患者资源对于寻找生物标记物十分重要。我们可以通过将这些患者与其他没有相关症状的患者进行比较,找出有效的生物标记物。如果能够找到这些生物标记物,我们就能更快、更准地锁定SCLC风险较高的患者,进而为他们提供快准狠的针对性治疗。”Stephen Liu教授也补充说:“寻找生物标记物并不是一件容易事,因为血液检测并不能为我们提供所有的信息,尤其是对于生物标记物这种较为独特的信息而言。”在谈到SCLC免疫治疗未来的发展方向时,Wistuba教授表示:“如果让我来说SCLC未来的发展,我认为我们应当去寻找问题的根源,即吸烟的人是如何患上这种疾病的?为什么SCLC总是抓住吸烟的人不放?这里面究竟有哪些原因?又是什么因素在背后操控着?我们目前对这些问题还知之甚少。”Stephen Liu教授则认为:“首先,免疫治疗与化疗的结合仍将是我们未来研究的重点领域。目前接受这种免疫联合治疗的患者还很少,我们希望未来能有更多患者享受到免疫联合治疗。如果从减少SCLC的死亡率来看,更多的研究仍然会集中在生物标记物领域。”IMpower133研究[1]首次证实了PD-L1联合化疗对于SCLC的疗效优势,在刚刚落幕的世界肺癌大会(WCLC)上,最新公布的CASPIAN研究[2]为PD-L1治疗SCLC再添力证,也印证了IMpower133的研究结果,樊旼教授对此进行了精彩总结。Durvalumab联合化疗治疗ES-SCLC的CASPIAN研究结果显示,患者OS为13个月 vs 10.3个月达到主要终点,对比IMpower133和CASPIAN研究的主要结果发现:从治疗获益来看,IMpower133的共同主要研究终点为OS和无进展生存期(PFS),其中OS获益HR 0.70,可降低30%死亡风险,PFS获益两组有显著性差异(5.2个月 vs 4.3个月);CASPIAN主要研究终点OS获益HR 0.73,可降低27%死亡风险,次要研究终点PFS未正式进行显著性差异检验(由于PFS不是主要终点,需要等待Durvalumab两组OS差异均获得阳性结果才可进一步验证)。 安全性方面,由于两个研究对于免疫相关不良事件(irAE)定义不一致,其发生率存在一定差异。CASPIAN研究中irAE是指与药物暴露相关且与免疫介导的作用机制一致的事件(可能没有明确病因),此外还包括需要系统糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗的事件,和/或特定的免疫事件、免疫治疗;大部分免疫介导的的AE为低级和甲状腺相关,3/4级AE与irAE分别为61.5% vs 62.4%,19.6% vs 2.6%。IMpower133研究irAE定义为MedDRA优选条目中包含的诊断的免疫病变以及具有代表性的免疫相关症状和体征,不考虑是否为研究者评估的事件,3/4级AE与irAE分别为67.2% vs 63.8%,39.9% vs 24.5%,irAE常见为1-2级皮疹(发生率2%)。 总而言之,IMpower133研究和CASPIAN研究结果为SCLC患者一线治疗带来了新的希望,但未来还需要进一步探索,我们期待PD-L1联合化疗方案为患者带来更多生存获益。参考文献
[1]Ares LP, et al. 2019 WCLC, LP02.11[2]Horn L, et al. N Engl J Med. 2018 Dec 6;379(23):2220-2229Ignacio I. Wistuba教授 Ignacio I. Wistuba教授,医学博士,德克萨斯大学安德森癌症中心,病理学/检验医学部转化分子病理学系教授兼系主任;国际肺癌研究协会(IASLC)病理学委员会主席,科罗拉多州丹佛市,2017年9月至今;美国西南肿瘤协作组(SWOG)肺癌委员会病理学家,密歇根州安娜堡,2009年2月至今;转化研究癌症医学部特别顾问,德克萨斯大学安德森癌症中心,德克萨斯州休斯顿市,2008年9月至2012年8月;NCI/NIH审查小组(U01和U24应用),免疫肿瘤平移网络(IOTN)项目,与博·拜登癌症登月计划合作,2018年6月;癌症基因组图谱(TCGA)肺癌工作组成员,马里兰州贝塞斯达,2007年9月至2009年8月。Stephen Liu教授 Stephen Liu,伦巴狄综合癌症中心/Georgetown大学。Georgetown大学医学院血液学/肿瘤学学系医学副教授;2013年至今,华盛顿治疗之星Georgetown大学医院;2018年,欧洲肿瘤医学学会(ESMO)成员;2017年,华盛顿伦巴狄综合癌症中心临床研究委员会委员;2016年,华盛顿Georgetown大学医院药学和治疗委员会副主席;2014年至今,期刊Frontiers in Thoracic Oncology主编;2011年获亚洲安全合作组织(ASCO)优异奖。 樊旼教授 樊旼,复旦大学附属肿瘤医院放疗科主任医生、医学博士,复旦大学附属肿瘤医院放疗中心副主任、肺癌中心副主任。现任中华放射肿瘤学会第八届委员会青年委员、中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员、上海抗癌抗癌协会胸部专业委员会委员。德国海德堡大学重离子治疗中心 (Heidelberg Ion Therapy Center, University of Heidelberg) 访问学者。主持并参与多项国家自然科学基金项目,发表SCI收录论文20余篇,中华系列文章20余篇,并多次获得教育部、上海市、复旦大学(医疗、教育)奖项。
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