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@海参 复旦药学院 抗衰老先锋研究媛 夏眠动物 面对大多数“即将使人永生”的抗衰老黑科技，笔者都有一招名为“因果论”的泼冷水绝学：既然程序性衰老无法简单逆转，你硬是让本该退休的细胞/组织/器官重新运作会不会有问题？ 衰老自然而然又防不胜防，今天倒垃圾被流浪猫吓一跳，衰老 1；明天熬了个夜，衰老 100；什么都不做，还有程序性衰老……不少潜在的抗衰老物质/手段寄希望于“不让衰老发生”，忙着在因果关系的辩论中鬼打墙，有些研究倒是看得很开：随它老去呗，我们把这些衰老的细胞清扫掉就是了。 ——沿着这一“堵不如疏”的思路，研究者们发现了很多基于衰老细胞本身的对策，虽说治标不治本，但效果似乎也挺好，甚至还有迈过动物实验走向人体实验的明星组合，我们今天就来一起了解它们吧。👇👇  衰老细胞裂解法（Senolytics）  在所有抗SCs疗法中，发展最成熟、最正中靶心的就是衰老细胞裂解法（Senolytics），这也是我们今天介绍的重点。 Senolytics是“衰老（seno-）”和“摧毁（-lytic）”的组合，直译“摧毁衰老”，它是一大类能够通过干扰SCs信号通路，暂时性使SCAP（抗凋亡通路）失效，从而选择性清除衰老细胞的药物。 听上去是不是挺科幻的？人体中有多少个SCs我们还不清楚，但据科学家推测，小鼠体内的SCs最多也不会超过1%，如要实现选择性，科学家们面临的难度将从扫射式机关枪升级为追踪式导弹。有些靶向性差的化疗药物导致无差别损伤的教训就在眼前，Senolytics究竟如何定位不到百分之一的衰老细胞，而不伤害友军呢？ 如果100个人里有20个人穿着荧光黄的上衣，20个人里有5个人穿着大红色的裤子，5个人里居然有一个人戴着绿色的帽子——那我们从人群中一眼就能分辨出他。Senolytics所针对的，就是有助于识别并区分衰老细胞的关键特征（以下内容可选读）：👇👇 ①BCL家族： B细胞淋巴瘤2 (BCL-2）抗凋亡蛋白家庭成员包括BCL-2、BCL-XL、BCL-W，在癌细胞和SNCs中都过量表达，导致细胞对促凋亡刺激产生抗性。针对BCL-2的两种靶向癌症治疗剂，ABT-263和ABT-737，已经被证明可以通过阻断促凋亡细胞蛋白质，引起衰老细胞的凋亡，选择性地清除SCs[1]。 ②mTOR： mTORC-1也是Senolytics的一个可选靶点，衰老细胞停滞在G1期，mTOR处于激活状态，将进一步诱导细胞不断分泌衰老相关蛋白并抑制细胞凋亡，使用抑制mTORC-1的药物如雷帕霉素可以减缓衰老表型并使SCAP失效，促进SCs的凋亡[2]。 ③ANT2： 与正常细胞不同，SCs主要依靠糖酵解进行细胞呼吸，因此非常依赖ANT2（腺嘌呤核苷酸转位酶-2，一种线粒体载体蛋白，利用糖酵解将ATP反向导入线粒体基质）。然而，SCs的ANT2表达却因TGFβ的负调节而选择性降低，比正常细胞更敏感，这使靶向清除ANT2的药物三苯氧胺（MitoTam）具有了选择性清除衰老细胞的能力[3]。 ④β-半乳糖苷酶： SCs对于衰老标记物β-半乳糖苷酶呈阳性，因此人们制备的半乳糖寡糖包覆纳米颗粒可以选择性地将细胞毒性药物传递给SCs，如干扰p53与下游蛋白FOXO4结合，从而诱导细胞凋亡的多肽类药物。  👆以上是根据衰老细胞特征所总结的药物靶点，实际过程却是药物发现在先、对它机制的认识在后。 2015年，Kirkland找到了第一种清除衰老细胞的Senolytics，达沙替尼。达沙替尼是一种用于治疗白血病的化疗药物，也可以有效清除衰老的人脂肪细胞，减少机体脂肪组织促炎细胞因子的分泌。随后，一种从植物中提取的化合物，槲皮素，被发现可以清除衰老的内皮细胞。 此后，不断有新的Senolytics被发现并进入临床研究。下表中列出了待选的Senolytics与其发展现状：👇👇  Tips： 达沙替尼（靶向衰老的脂肪细胞）联用槲皮素（靶向衰老的内皮细胞）是目前最有希望的Senolytics，已进入Ⅱ期临床阶段。 还记得上一篇文章开头提到的“未老先衰”的小鼠吗？其实它们真的还能抢救一下。研究者给移植了衰老细胞的年轻小鼠间歇性口服达沙替尼 槲皮素，有效减轻了其生理功能障碍；将同样的药物给予自然衰老的小鼠后，老年鼠的中位寿命延长高达36%，同时死亡率降低了65%[4]。  因此Senolytics的价值不仅在于减轻衰老细胞造成的负担，还在于能够预防其导致的身体功能障碍。 近日，梅奥诊所的研究人员联用两种药物成功清除了糖尿病肾病患者体内的衰老细胞，显著降低了脂肪组织和皮肤组织内衰老细胞的负担。针对衰老细胞的研究正式走向人体临床阶段 [5]。  目前Senolytic研制领先公司主要有： Unity Biotechnology（https:///） Ascentage Pharma（联合前者） Oisin Biotechnology（https://www.） 感兴趣的读者可以去官网瞅一瞅~ 除了Senolytics之外，还有一些基于SCs的疗法，这里只做简单介绍。 ①基于免疫的衰老细胞清除： 免疫功能衰退是SCs无法被清除的主要原因，基于此，科学家们提出了抑制SCs免疫逃逸、移植工程免疫细胞、去除衰老的免疫细胞等策略，中心思想是增强衰老的免疫功能。但此类疗法基本上还处于刚起步的概念阶段，离在市场上推出还有一段时间。 ②SASP清除： 通过抗体清除SASP以降低炎性衰老和旁观者效应是SCs相关的另一个思路。它其实没有起到促进SCs清除的作用，只是减轻了SCs对组织造成的损伤，但通过消除SASP可以降低正常细胞的老化速度，减少新的SCs生成，从而减缓机体的衰老水平。 目前基于这个机制的抗衰老药物和具体作用靶点如下表：👇👇  *抗炎≠抗衰老，上述药物的功效也不止清除SASP，需谨慎服用 ③联合端粒酶激活剂： 我们在“端粒与端粒酶篇”中介绍过，DNA复制的过程伴随着端粒的缩短，这也是细胞的分裂存在极限的主要原因。 随着端粒逐渐缩短，端粒帽滑过端粒并抑制DNA分子的亚端粒区域，导致细胞功能逐渐改变，细胞的衰老程序容易被激活。而端粒酶激活剂可以弥补缩短的端粒，使衰老程序的激活过程中断，减少SCs产生。此疗法与Senolytic联合使用或可延缓衰老。  介绍完一众针对SCs的治疗策略，我们也大概明白了，永生这等美事指望不上它，但延长健康寿命还是非常有希望的。话已至此，有啥副作用？买不买？吃不吃？ 笔者看了眼兴致勃勃下单槲皮素的同事，决定这回做个柔和的键盘侠。😏😏 副作用篇 1.清除衰老细胞的特异性：人们对癌细胞的研究开始了多久，对衰老细胞的认识又有多久？癌细胞的靶向清除尚且存在不少疑问，何况是衰老细胞呢？ 衰老细胞在不同组织不同器官的特征是不同的，会采取不同策略来逃避死亡，甚至连其“不分裂”这一特征也不是板上钉钉，这就好比你本来只是想揍一顿人群中穿得最亮眼的仔，结果他穿得和红绿灯太像，板砖拍错了地方，岂不是很尴尬？ 因此，对正常细胞的影响程度将成为衡量药物安全性的主要依据，多靶点优于单靶点，局部优于全身。 2.衰老细胞的矛盾之处：上回提到，细胞衰老不一定是坏事，其机制本身有防止癌症的意义，因此长期清除Senolytics 也可能导致我们无法有效预防癌症（莫慌，解决方法见后😝）。 同理，急性SASP是刺激免疫系统清除SCs的信号，长期清除衰老细胞分泌的SASP会导致免疫抑制（免疫系统也需要锻炼），也可能导致其有益组分无法发光发热（例如持续使用BCL-2抑制剂可引起中性粒细胞减少症和血小板减少症）。 实践指南篇 目前针对SCs的治疗手段主要应用于对抗多种老年化疾病，对健康人的探索比较有限，但笔者明白，没有什么能阻挡一颗想当小白鼠的心，这么有希望的抗衰老手段，用不上岂不是太可惜？ 一个好消息要告诉想尝试的各位：由于SCs在体内缓慢积累并且不能增殖，很多Senolytics带来的副作用都可以通过间歇性给药避免。 因此，等不及临床结果公布，不如吃吃停停。做不了无SCs人，时而帮我们的免疫系统减减负也不错哦~😃😃 总结 ✨衰老细胞（SCs）的前身是正常细胞，具有生长停滞、抵抗凋亡、分泌能力活跃的特征 ✨短期的SCs对机体具有一定保护作用，参与胚胎发育、伤口愈合、癌症预防等关键过程 ✨长期的SCs负面影响居多，与炎性衰老、衰老相关疾病有关 ✨针对SCs的手段（如Senolytics、免疫介导的SCs清除、SASP清除）已成为科学家们关注的重点 ✨达沙替尼联用槲皮素是目前最有希望的针对SCs的疗法，已进入Ⅱ期临床阶段 参考文献 [1] Yosef R, et al. Directed elimination of senescent cells by inhibition of BCL-W and BCL-XL. Nat Commun. 2016;7:11190. [2] Carroll B et al (2017) Persistent mTORC1 signaling in cell senescence results from defects in amino acid and growth factor sensing. J Cell Biol 216:1949–1957. [3] S.Hubackova，E. Davidova, et al. Selective elimination of senescent cells by mitochondrial targeting is regulated by ANT2. Cell Death & Differentiation /10.1038/s41418-018-0118-3 (2018). [4] Xu M, Pirtskhalava T, Farr J N, et al. Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age[J]. Nat Med, 2018,24(8):1246-1256. [5] Kirkland. et al.（2019）Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. https:///10.1016/j.ebiom.2019.08.06  |
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