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关于人类代谢疾病，我们已经介绍很多内容了，今天我们来介绍一篇文章：《mTOR Signaling in Growth, Metabolism and Disease》，这篇文章曾发表在权威杂志《Cell》上，文章对mTOR的功能、调节作用和哺乳动物生理学方面的最新进展进行了全面的讨论，还重点介绍了mTOR信号网络异常是如何导致人类疾病的, 并讨论了临床上针对mTOR的治疗方法的现状和前景。 研究背景：mTOR是PI3K相关激酶(PIKK) 家族中的一种血清素-苏氨酸蛋白激酶，它形成两个不同蛋白质复合物，即mTOR复合体1(mTORC1)和复合物2（mTORC2），其信号机制的作用是协调真核细胞的生长和代谢与外界环境营养物质以及生长因子的摄入。 mTOR复合物的结构和功能 文章首先介绍了mTOR复合物的结构和功能。mTORC1由mTOR, mLSTB, RAPTOR, DEPTOR和PRAS40组成。 mTORC1的下游效应器主要有3个：ULK1，4EBP1和S6K1。激活的mTORC1通过自噬相关蛋白ULK1调控细胞自噬过程；通过使4E-BP1失活，促进eIF4E诱导的翻译过程的进行；mTORC1激活S6K1，促进蛋白质合成。 mTORC1自身或通过下游效应器可以实现对某些转录因子活性或其他通路的调控：通过对转录因子固醇调节元件结合蛋白(SREBP)和过氧化物酶增殖体激活受体-γ(PPARγ)的调控，调节脂肪酸的合成;通过调节缺氧诱导因子-1α（HIF-1α)的活性调控糖类和能量代谢。 mTORC2由mTOR，mLST8, RICTOR, DEPTOR，mSinl和Protor1/2组成。目前确认的mTORC2的下游激酶有AKT, PKC和SGK。mTORC2激活可以使AKT的S473位点发生磷酸化，使得蛋白激酶C (PKC)S657/660位点磷酸化，使得血清及糖皮质醇激素调控激酶(SGK)T位点磷酸化，通过对这些下游靶激酶活性的调控来实现对多种细胞进程的调节。 随后作者对mTORC2的功能进行总结并绘图如下，总结mTORC2 控制增殖和生长主要是通过磷酸化的AGC (PKA\ PKG\PKC) 家族的蛋白激酶实现：可以磷酸化SGK来调控离子运输，抑制葡萄糖代谢和细胞凋亡；通过磷酸化AKT促进细胞迁移；磷酸化PKC调控细胞迁移和骨骼重建。 除了将前人的研究热点进行了概括外，作者还阐述了mTOR在癌症、葡萄糖稳态、机体生理生化功能、肌肉生成、大脑发育、促进脂肪细胞形成和脂质合成以应对胰岛素抵抗等方面的重要作用。mTOR同源物 (ceTOR, formerly let-363) 或者Raptor (daf-15) 的表达可以延长寿命。mTORC1促进了T细胞活化和扩增和免疫微环境中一些下游信号分子的激活（白细胞介素-2 (IL-2)、共刺激受体CD28）。 最后作者将mTOR信号途径所涉及的转录因子和受体总结绘制如图：
靶向药物治疗 mTOR是大环内酯类抗生素西罗莫司的靶蛋自，mTOR抑制剂主要分为两类，即作用于FRB域的西罗莫司衍生物类抑制剂和作用于蛋白激酶域的ATP竞争性抑制剂。西罗莫司(雷帕霉素)是首个被应用于临床的mTOR抑制剂，能够浓度依赖性抑制肾癌、淋巴瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、神经内分泌癌和胃癌等肿瘤细胞的生长。 依维莫司是雷帕霉素的衍生物，属于mTOR抑制剂，能与细胞内的FK506结合蛋自-12(FKBP-12)结合，形成抑制性复合物mTORC1，从而抑制mTOR激酶激活，影响mTOR对下游效应物的调节作用。 此外，依维莫司还能抑制缺氧诱导因子(HIF)如HIF-1和血管内皮生长因子的表达。依维莫司通过阻断细胞中PI3K-Akt-mTOR传导通路，实现了抑制肿瘤细胞生长、肿瘤细胞营养代谢及肿瘤血管生成的三重抗肿瘤作用。已被批准用于治疗晚期肾癌、乳腺癌、不能外科切除的进展性或转移性胰腺神经、内分泌瘤以及伴有结节性硬化症(TSC)的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)和晚期肾癌。 总结这篇文章，作者阐明了mTOR功能和调节作用，在小鼠里进行的广泛的遗传和药理研究也提高了我们对mTOR功能障碍导致疾病的理解。mTOR通路在感知环境条件和调节细胞和组织的几乎所有方面的代谢方面发挥着核心作用，但对现已确定的mTORC1的许多传感机制的信号分子相对重要性及其背景的综合了解仍不甚清楚。 在RagGTPases的营养传感方面，我们要对检测溶酶体和细胞质氨基酸的营养传感器, 如Sestrin2、CASTOR1和SLC38A9等进行更深入的体外生化研究；也需要改进小鼠模型, 以便能够在体内对这些传感器进行更细致入微的监测；也要扩大mTOR的研究范围，这就会涉及mTOR上游组织特异性受体或信号分子：如治疗糖尿病的mTORC1的特异性抑制剂、用于肌肉消瘦疾病和免疫治疗具有组织特异性的mTORC1激动剂等等，这些方向就是我们未来研究的重要内容！ |
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