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生殖节律、内异症、卵巢功能评估，妊娠出凝血监控 ——若光医学研究中心内部学习交流记实 张君娴（新疆自治区妇幼保健院） 定期进行内部学习和外界学术交流，专家来访学习交流等是若光医学研究中心惯例之一。但由于平时科研、产业、医疗等相关工作十分繁忙，已经多次建议的内部学习培训，终于在2019年10月4日下午顺利开展。 新疆自治区妇幼保健院主任医师，张君娴主任不远数千公里，专程假期参加学习。中南大学湘雅三医院王陆颖博士，浏阳妇幼唐嗣信主任，浏阳中医院俞娟主任，宁乡妇幼陈映辉主任、娄底进修医生胡仁生和彭大夫，以及若光医学研究中心全部医务、科研人员现场参加了讨论学习。添乱帮帮主许魁老师参加了会议全程。 北京嘉禾妇儿医院李荔大夫，辽宁凌源妇儿医院王艳宏副院长，大连美琳达医院王桂芹主任，济南章丘妇幼柏文红副院长，长沙八医院余建、汤娟等大夫参加了网络远程交流。 王若光教授在约4个小时左右时间，主讲了四个课件：《生殖及其内分泌之节律化、有序化和同步化》，《卵巢功能评估和EMS内分泌和病理生理特征》，《妊娠潜栓及抗凝治疗监测》，《孕期超说明书范围用药的风险评估》等。 一、生殖及其内分泌之节律化、有序化和同步化 生殖是所有生命的核心之一，生物的几乎全部生命活动均与生殖密切相关。而人生生殖的核心是：生殖及其内分泌之节律化、有序化和同步化。 理解和实践这一认识，目前临床上存在许多误区。体现在调经、助孕，促排卵，以及子宫异常出血，胎龄和孕龄及妊娠疾病等几乎每个妇产科疾病中，坚持和理解生殖及其内分泌之节律化、有序化和同步化才能真正理解卵泡发育（腺）及其伴随内分泌的规律性，理解轴[丘脑-垂体-靶腺（卵巢，甲状腺，肾上腺）-靶器官（子宫及全身组织细胞）]在生殖生理中的节律性、有序性的重要性，坚持和维持节律性和有序性，而不是相反压制导致失节律、失序性是治疗和药物使用与人体病理生理相结合治疗，以及中西医结合治疗的精髓所在。 分析女性生殖生理及其内分泌变化的基础特征，体现在生殖轴（丘脑垂体卵巢）、腺（卵巢）、靶（子宫及全身组织细胞）之间的协调性，就生殖及其内分泌是节律化周期循环，有序化是生殖及其内分泌功能，以及靶器官等变化的规律性、有序性，体现相互的协调关系进行了详细讲解。 王若光教授重点围绕同步化，如何在节律化的生殖及其内分泌的作用下，靶器官（子宫及全身组织细胞）及代谢，孕育等呈现同步化的变化，从女性生殖生理是节律化，有序化和同步化的体现，研究分析女性生殖系统所有疾病不同程度与节律化，有序化和同步化相关的问题，探讨如何影响女性生殖及其内分泌节律化、有序化和同步化的因素，都可能导致相关疾病发生。最后，总结分析得出了女性生殖及其内分泌相关疾病，无不与节律化、有序化和同步化相关，理解生殖及其内分泌的节律化、有序化和同步化，对于最大限度尊重女性生殖生理的自然规律，最大限度强化和促进自然排卵节律建立，是分析和治疗所有女性疾病基础的新观点。 二、子宫内膜异位症病理生理及卵巢功能减退及卵巢功能评估 卵巢功能减退，黄体不足与子宫内膜异位症密切相关。子宫内膜异位症相关的卵巢功能减退及配子、合子（受精卵）损伤是临床难点和被忽视点之一。临床对子宫内膜异位症的相关研究及其分子病理生理学的理解仍然存在严重缺陷。 卵巢功能减退及卵巢早衰，不孕不育越来越多，其中最重要一环基础工作就是卵巢功能评估，尤其对卵巢功能评估在临床月经失调，卵巢功能减退以及生育时期，精准科学严谨评估其功能具有重要意义。王若光教授还结合目前卵巢功能评估仍然缺乏规范和清晰的指标或体系，AMH等具有缺陷和不足，从10个方面进行了全面评细分析，对卵巢功能评估基于多年研究和临床研究，提出了一系列新观点、新内容和相关融合新看法。 重点强调了内膜异位症（EMS）也是临床难治性疾病之一，把子宫内膜异位症与卵巢功能评估放在一起的意义在于，EMS是临床多见卵巢功能减退和黄体功能不足，严重影响生育和月经及伴发症状，卵巢功能减退与EMS之间存在千丝万缕的关系。而这些关系，在临床中一直没有被清晰解读。 在现场培训中，更为让人耳目一新的是，基于多年的研究实践，王若光教授将EMS的病理生理变化归为结缔组织病（CTD）在女性生殖器官的表现形式。EMS的病理生理特征及临床表现及病理，均可符合CTD。目前，EMS的发病学说虽然有多种，但各种学说目前仍难以圆满解释EMS的全部病理生理和特征。而CTD学说，可全面解译EMS发病演变，病理生理和临床表现及转归。并且在治疗上，也具有重要启示作用。EMS治疗上也与CTD具有同向性，即孕激素方法有效，而有效压制EMS的免疫病理。EMS与雌激素效应及受体＼表达等方面，以及通过雌激素通路与免疫之间的关系，以及孕激素转化的病理生理机制等方面，以及EMS临床低雄或黄体不足的病理生理特征等，均可符合CTD特征。 三、妊娠易栓症或潜血栓状态分析评估，抗血小板、抗凝治疗的监控，以及应强化对遗传性易栓症的重视。孕期超说明书用药的规范性和安全性是首要的。 妊娠易栓症或潜血栓状态较为多见，但在临床分析诊断易栓症或潜血栓状态以及在决策抗凝治疗中，需要精准监测，严谨判断。面对于疾病的复杂性，复发性流产或流产，死胎等妇产科问题的复杂性，许多医生对出血凝血免疫炎症分子网络等相关基础知识较为缺乏。 结合目前在临床上，针对滥用抗凝的倾向，即对潜血栓状态的判断不清晰，盲目性判断，过度诊断潜血栓或血栓前状态，对于判断出血、凝血、免疫、炎症及其网络的相关分子病理生理知识不足，使用抗凝剂较为盲目和低门槛。盲目使用低分子肝素相关制剂，缺乏药物安全意识，对药理和毒理学了解不足，可能导致临床母胎风险增加。而另一个方面，由于出血凝血免疫炎症相关知识的不足，对于易栓症或潜血栓状态的分析不足、诊断不足，重视程度不够，没有进行科学有效的抗凝治疗，而导致产前产后血栓等不良事件发生。 如何精准分析了判断妊娠期潜血栓或易栓症，如何精准进行抗凝治疗的监控，达到合理用药，精准用药，有指征用药，这并不是一个简单问题。对于出、凝血机制，免疫炎症分子网络等基础知识深入充分了解，对于抗凝药物使用的相关药理、毒理，安全性及其不良作用或可能风险需要充分考虑，并具有强大的临床遗传学，分子病理生理学，药理学和毒理学相关知识。具备对出、凝血机制，免疫炎症分子网络相关的遗传性疾病，代谢性疾病，妇产科疾病，免疫性疾病如APS、结缔组织病等清晰、精准的分析判断。 另外，王若光教授对其发病机制及相关病理生理学，以及抗血板、抗血栓治疗精准选药，精准使用，精准监测，保证用药安全和减少母胎风险，这是每个临床医生应该学习和掌握的基本功。 对抗血小板经典药物如阿司匹林，波立维等，特别是阿司匹林的使用上，多数临床仍然是缺乏基础病理生理学、药理和毒理学相关知识，被盲目所支配。集中表现在阿司匹林使用剂量、疗程及安全性上，仍然难以精准、合适、安全使用阿司匹林于妊娠早、中、晚期。对于阿司匹林，波立维使用后的抗血板效应评估完全不懂，从而难以达到精准、安全、合理、有效使用阿司匹林等药物。 抗血小板不足或抗凝不足，或过度抗凝，均应是临床避免的现象。对于凝血机制，基本入门的分析判断开展最多的是：凝血机制7项（PT-INR，APTT，TT，AT-III，FIB，FDP，D-dimer），这些指标需要联合分析判断，以初步明确凝血因子，内源或外源凝血，抗凝血，凝血酶，以及纤溶情况等。这种入门基础的诊断，需要良好的实验室条件，对于饮食、温度、时间、试管，测试试剂和定标，以及检测人员的科学素养具有要求，从而才能保证检测的准确性和可靠性。检测结果最大限度低的系统误差是对实验室基本的要求，而临床医生、护士也需要对标本的抽取、送检等保证时间、送检过程理化因素影响，检测的背景和患者情况等有充分了解。以保证凝血机制7项这种入门级检查的准确性和可靠性。而避免出凝血检测结果的矛盾或不准确性。凝血机制7项关于高凝或低凝的判断，不能仅仅以D-dimer一项指标进行判断，而是几项指标联合分析判断。并对检查时的病理生理状态，孕周，内分泌，药物，理化因素，饮食等对检查的影响充分理解其检测机制和影响因素，而不是经验或感性、简单的单一指标判断。 （二十年国庆节假日不休息，门诊繁忙） 血栓弹力图（TEG）是临床常用，监测凝血全程的简易快捷较为准确的基础方法之一。对之分析判断，以及该方法的优势和不足之处，临床医生清晰了解，从而利于出血、凝血全程监测。并对肝素，低分子肝素，抗血小板，止血，或血栓情况等分析判断、药物使用等等，提供有价值判断基础。而新血栓四项以及抗Xa活性水平检测等，可以与上述指标一起达到精准评估潜血栓及抗凝治疗的观察、权衡和精准判断、用药。妊娠期由于生殖内分泌的特殊性，生殖内分泌的深刻、强大作用，以及对生殖内分泌相关基础知识的了解是妊娠期出血、凝血、免疫、炎症网络动态变化的根本基础之一。 缺乏对女性内分泌为基础的妇科疾病，产科疾病，妊娠期黄体支持和妊娠期内分泌变化特征的了解，则很难理解出血、凝血、免疫、炎症网络在妊娠期的特殊性、敏感性，妊娠用药的严谨性，对药理学和毒理学要求的更高、更严、更长久、更细微的分子药理毒理，以及短期、长期药物不良影响，或潜在因素的认识和评估，而不是盲目决策使用免疫抑制剂，或抗凝抗血小板药物。必须对相关基础知识，如出血凝血免疫炎症网络在妊娠病理生理、复发性流产，死胎，早产，围产期等深入充分了解，这是十分重要的。 对于临床遗传学，分子病理生理学，分子药理与毒理学等相关基础学科知识的了解，对于应对复发性流产，妊娠期疾病等具有十分重要的意义。但这也正是许多临床医生弱项。 最后，张君娴主任，李春梅大夫，王陆颖博士，唐嗣信主任，俞娟主任，进修医生，以及中心医生尚姣，戴婧，欧罗丹，以及远程李荔，王艳宏，王桂芹等就相关问题进行了广泛深入交流讨论。 （国庆期间某日早上7点，取号已经排队到门外） 在数十年的医学工作实践中，我们坚持的信条是： 唯天下之至诚，能胜天下之至伪；唯天下之至拙，能胜天下之至巧。除此并无二途，求知若饥，虚心若愚，永无止境学习以不断进步，具备强大知识体系，正知正念正行，真实和科学为根本。无愧天地人神，乃为医道之基。 |
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