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北京时间10月7日下午5点30分，2019年诺贝尔生理学或医学奖公布，三位获奖者分别是：哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的威廉·凯林（ William G. Kaelin, Jr.），牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫（ Peter J. Ratcliffe） ，以及美国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza）。 人和动物需要氧气才能将食物转化为能量。氧气的重要性已是毋庸置疑，但细胞如何调节自身以适应氧气水平的变化，这一问题一直悬而未决。三位科学家的研究回答了这一难题。他们从分子水平找到了对应不同氧含量的基因调节机制。 今年的诺贝尔奖获得者的开创性发现揭示了生命中最重要的适应过程之一的机制。他们为我们了解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。他们的发现也为抗击贫血，癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。 一个优雅的开关 氧与氧的化合物，约占地球大气的五分之一。氧气是动物生命所必需的，1931年诺贝尔奖获得者在生理学或医学上，揭示了这种转化是一种酶的过程。 当氧气缺乏时，肾脏分泌EPO刺激骨髓生成新的红细胞。比如当我们在高海拔地区活动时，由于缺氧，人体的新陈代谢发生变化，开始生长出新的血管，制造新的红细胞。这几位科学家们做的正是找出这种身体反应背后的基因表达。他们发现这个反应的“开关”是一种蛋白质，叫做缺氧诱导因子 (Hypoxia-inducible factors, HIF)，但其功能远不止开关那么简单。 20世纪90年代初，塞门扎和拉特克利夫开始研究缺氧如何引起EPO的产生。他们发现了一个不仅会随着氧浓度的改变发生相应的改变，还可以控制EPO 的表达水平的转录增强因子HIF，如果将其DNA 片段插入某基因旁，那么在低氧的环境下，则该基因会被低氧条件诱导表达。也就是说，这段DNA序列其实起到了低氧环境下的调控作用。后续研究也表明，一旦这段序列出现突变，生物体就对低氧环境无所适从。 随后，塞门扎和拉特克利夫又扩展了低氧诱导表达基因的种类。他们发现，除了EPO，HIF-1在哺乳动物细胞内可以结合并激活涉及代谢调节、血管新生、胚胎发育、免疫和肿瘤等过程的众多其他基因。 后续研究发现，这段序列在细胞内调控了一种叫做HIF-1的蛋白质，HIF-1能够结合并激活许多哺乳动物细胞内的特定基因。有趣的是，这些基因都不负责生产促红细胞生成素。这些结果表明，缺氧引起的红细胞生成，背后有着更为复杂的原因。而在人们后续阐明的调控通路中，HIF-1扮演了核心的地位，调控了包括能促进血管生成的诸多关键基因。 威廉在研究一种叫做希佩尔-林道综合征（VHL disease）的癌症综合征时发现，在典型的VHL肿瘤里，经常会有异常形成的新生血管。此外，他也发现了较多的VEGF与促红细胞生成素。因此他自然而然地想到，缺氧通路是否在这种疾病里有着某种作用。
研究的广泛意义 许多研究小组的工作已经证明了HIF通路的健壮性，以及它在调节氧影响基因表达中的中心作用。塞门扎、拉特克利夫和凯林一直是这项工作的中心人物，他们最初的探路者。他们已经参与了进一步阐明HIF途径的分子生物学研究，增加了我们对低氧应答在健康和疾病中所起的生理作用的理解。
调节HIF-1α稳定性的脯氨酸羟化酶的发现使人们能够寻找羟化酶抑制剂来提高HIF水平；这为药理学发现开辟了新的途径。事实上，通过抑制PHD酶来增加HIF功能的一些潜在药物已经在临床试验中取得了很大进展，最近的一系列出版物证明了它们在治疗贫血方面的临床疗效。 抑制HIF通路的未来应用也在视野中，这些被设想为减缓一些癌症进展的手段。 通过药物增强HIF的功能可能有助于治疗许多疾病，如免疫功能，软骨形成和伤口愈合；相反，抑制HIF功能也可以有很多应用：比如许多癌症以及一些心血管疾病，包括中风、心脏病发作和肺动脉高压。 综上所述，揭示生物氧气感知通路，不仅在基础科学上有其价值，还有望带来创新疗法。这三名科学家的发现在基础研究和临床应用上，都有着重要价值。 编辑：沈湫莎、金婉霞 责任编辑：任荃 *文汇独家稿件，转载请注明出处。 |
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来自： 成靖 > 《医学探讨/新发现等》
