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探讨艾滋病相关原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的临床特征和手术疗效。回顾性分析首都医科大学附属北京地坛医院神经外科2013年1月至2019年2月收治的17例艾滋病相关PCNSL患者的临床资料。17例患者中，12例行肿瘤活组织检查术，其中2例合并梗阻性脑积水的患者同时行脑室-腹腔分流术；另5例行肿瘤切除术，其中3例脑疝患者同时行去骨瓣减压术，1例合并枕骨大孔疝的患者同时行枕大孔减压术，2例合并癫痫的患者同时行责任病灶切除术。对所有患者行电话或门诊随访，电话询问生存状态，门诊复查头颅MRI和进行Karnofsky功能状态评分（KPS）。采用Kaplan-Meier曲线比较术后化疗患者与未进行任何治疗患者的生存期。17例患者的手术均成功，术后病理学诊断均为淋巴瘤。合并梗阻性脑积水、脑疝及癫痫的患者，术后症状均明显改善。术后10例患者未行任何治疗，7例行化疗或放疗。17例患者的随访时间为（137.8±7.5）d（13～528d）。随访期间，10例死亡，7例存活。存活的患者中，3例获得影像学随访，显示颅内病灶基本消失或明显缩小；KPS评分分别为60分、60分及80分，均较术前提高（分别为40分、30分、40分）。至随访期末，7例患者的生存时间为13～528d。Kaplan-Meier曲线发现，术后化疗患者的生存时间较未进行任何治疗患者的生存时间长，但差异无统计学意义（P＞0.05）。艾滋病相关PCNSL的临床特征与免疫功能正常的患者相似，无特殊性。当患者出现严重神经功能障碍，甚至导致脑疝或频发癫痫时，应选择手术治疗，可改善患者的生命质量，同时术后行放、化疗可延长患者的生存期。 艾滋病相关淋巴瘤是指与人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染有关、伴有严重获得性免疫缺陷的淋巴组织恶性肿瘤，可发生在任何HIV感染的情况下，包括儿童患者[1]。文献报道，淋巴瘤在艾滋病患者的发生率是普通人的60～200倍[2-3]。艾滋病相关淋巴瘤以B细胞为主，其中80%～90%为弥漫大B细胞淋巴瘤[4-5]。而艾滋病相关的原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma, PCNSL）是一种少见的B细胞非霍奇金淋巴瘤，大多与EB病毒感染有关[6-7]。与免疫功能正常的PCNSL患者比较，艾滋病相关的PCNSL患者在诊断、治疗及预后方面均有较多差异。对于严重影响生存时间和生命质量的艾滋病相关PCNSL患者，手术是否能够有效延长患者的生存时间，改善生命质量，目前相关报道较少[8]。本研究回顾性分析2013年1月至2019年2月首都医科大学附属北京地坛医院神经外科收治的17例艾滋病相关PCNSL患者的临床资料，以期为临床提供参考，现报道如下。 1.纳入和排除标准：共纳入17例患者。（1）纳入标准：①按照我国2011年《艾滋病诊疗指南》诊断标准[9]，酶联免疫吸附试验和蛋白免疫印迹检测血清抗HIV抗体均阳性；②存在中枢神经系统病变，术后病理学诊断为淋巴瘤；③患者或家属均知情同意并签署治疗同意书。（2）排除标准：①存在中枢神经系统病变，但未经病理学确诊；②确诊为淋巴瘤，但非中枢神经系统病变。2.临床资料（表1）：17例患者中，男16例，女1例；年龄为（37.3±4.4）岁（16～69岁）；其中≤37岁10例，＞37岁7例。17例患者中，9例表现为肢体运动障碍，3例为意识障碍，3例为癫痫发作，2例为肢体麻木（均为椎管内占位病变）。此外，所有患者均合并头痛、头晕、复视、视力下降、失语、恶心、呕吐、反应迟钝、发热等局灶性神经损害症状。术前Karnofsky功能状态评分（KPS）为：6例＞80分，11例≤80分。表1. 17例艾滋病相关原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的临床资料
注：患者年龄均为确诊艾滋病时的年龄；V-P分流术为脑室-腹腔分流术；“-”为未进行相关检测。 3.影像学资料：所有患者术前均行头颅CT、增强MRI检查。头颅CT多表现为单发或多发的低密度类圆形病灶，占位效应明显，伴轻至重度瘤周水肿，多位于脑室周围、皮质或皮质下。17例患者中，15例为颅内病变，其中12例位于小脑幕上，3例位于小脑幕上和小脑幕下；另2例为椎管内病变，且均位于硬脊膜外。17例患者中，9例为单发病变，8例为多发病变。增强MRI表现多样，T1加权成像（T1WI）和T2加权成像（T2WI）均表现为低、混杂或高信号。17例患者中，13例T1像呈低信号、T2像呈高信号，2例T1、T2呈混杂信号，2例T1像呈高信号、T2像呈低信号。3例存在癫痫发作的患者还接受脑电图监测。4.实验室检查（表1）：所有患者术前均行常规实验室检查，包括血液CD4+T细胞计数、血液病毒载量及EB病毒核酸定量检测等。17例患者中，10例血液CD4+T细胞计数＜200×106/L，7例≥200×106/L；病毒载量为（97 457.3±50.1）copies/ml（0～652 652 copies/ml）。6例患者的EB病毒核酸定量检测结果为（41 106.8±60.8）copies/ml（581～241 000 copies/ml）。5.手术方法：17例患者中，12例行肿瘤活组织检查术，其中2例合并梗阻性脑积水，同时行脑室-腹腔分流术；另5例行肿瘤切除术，其中3例脑疝的患者同时行去骨瓣减压术，1例合并枕骨大孔疝的患者同时行枕大孔减压术，另外2例合并癫痫的患者同时行责任病灶切除术。（1）活组织检查术：术中在神经导航引导下对病灶进行穿刺，从病灶中心至外周多点获取组织标本。2例椎管内占位的患者，选取后正中切口，切除少许肿瘤组织。必要时需术中进行冰冻病理检查，以确定是否为肿瘤组织。（2）脑室-腹腔分流术：所有患者均选取右侧侧脑室枕角进行穿刺，以横窦上7cm、中线旁开3cm为穿刺点，穿刺针进入5cm时退出管芯，继续进入脑室至10cm。随后通过皮下隧道与分流泵及腹腔端进行连接。（3）肿瘤切除术：3例患者因存在占位效应，脑组织水肿明显，中线移位，导致脑疝形成，故行肿瘤切除+去骨瓣减压术，其中肿瘤位于小脑幕上的2例均采取额颞顶叶大“？”形切口，1例位于小脑幕下且合并枕骨大孔疝的患者采取枕下后正中切口，行肿瘤切除的同时去除枕骨骨瓣并咬除寰椎后弓达到枕大孔减压的目的。（4）癫痫病灶切除术：根据脑电图提示将责任癫痫病灶全部切除。病灶位于颞叶采取额颞叶弧形切口，位于枕叶采取枕部马蹄形切口。2例均在术中行脑电图监测，病灶切除后均无异常放电。所有患者术后均行病理学检查。6.围手术期治疗方法：所有患者术前均停止糖皮质激素治疗。术后待患者状况稳定后选择行化疗（甲氨蝶呤+利妥昔单抗注射液+地塞米松）或放疗。所有患者术前、术后均接受正规的高效联合抗逆转录病毒治疗。7.随访方法：出院后对患者行电话或门诊随访，随访内容包括询问患者生存状态、复查头颅MRI及进行KPS评分。8.统计学方法：采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（x±s）表示。采用Kaplan-Meier曲线比较术后接受放、化疗患者与未进行任何治疗患者的生存时间。结果 1.手术结果：17例患者的手术均成功。术后24h复查头颅CT，行肿瘤活组织检查的12例患者中，4例术区出现少量积气，3例少量渗血，其余5例均未见异常；行肿瘤全切除的5例患者中，肿瘤均完整切除。合并梗阻性脑积水的2例患者，术后症状明显改善。合并脑疝的3例患者，术后1～3d意识逐渐转清，且1例肢体活动较术前好转。合并癫痫的2例患者，术后给予常规左乙拉西坦抗癫痫治疗，均未再出现癫痫发作。术后病理学诊断17例患者均为淋巴瘤，其中12例为弥漫大B细胞性淋巴瘤，3例为Burkitt淋巴瘤，1例为浆母细胞型淋巴瘤，1例为弥漫大B细胞淋巴瘤伴浆母细胞样分化淋巴瘤。术后10例患者未行任何治疗，其中9例因身体状态差不能耐受放、化疗，1例因家属放弃治疗；余7例术后均行化疗或放疗。2.随访结果（图1）：17例患者的随访时间为（137.8±7.5）d（13～528d）。随访期间，10例死亡，7例存活。存活的7例患者中，3例获得影像学随访，显示颅内病灶明显缩小或基本消失；KPS评分分别为60分、60分及80分，均较术前提高（术前分别为40分、30分、40分）。至随访期末，7例患者的生存时间为13～528d。通过绘制kaplan-Meier曲线发现，术后化疗患者的生存时间较未进行任何治疗患者的生存时间长，但差异无统计学意义（图2，P＞0.05）。
图1. 例13患者的影像学和病理学资料。A~E. 术前行头颅增强MRI检查，可见右侧额、顶叶有大片状水肿区，其内有不规则团块影；T1加权成像（T1WI）显示肿瘤周边呈等信号，中心呈低信号；T2加权成像（T2WI）显示肿瘤周边呈等信号，中心呈高信号的混杂信号；增强扫描后，病灶呈明显不均匀强化；F. 术后行头颅CT扫描，可见病灶局部切除，术区少量渗血；G~I. 术后免疫组织化学染色结果显示，CD20（+，G），EBER（+，H），FISH（C-MYC）（+，I）（×400）；J~N. 放疗后进行随访，复查头颅MRI可见颅内病灶基本消失，周围水肿明显减轻。
图2. 术后进行化疗与未进行任何治疗的艾滋病相关原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的Kaplan-Meier曲线。
艾滋病是一种免疫系统功能缺陷疾病，HIV病毒侵入人体后主要攻击CD4+T淋巴细胞，破坏人体的免疫系统。文献报道，当艾滋病患者血液中CD4+T淋巴细胞计数＜200×106/L时，常合并多种颅内病变[9]，诊断和治疗较为困难。艾滋病相关淋巴瘤在艾滋病相关肿瘤中的发病率最高，其中PCNSL最为常见。1.EB病毒感染史：文献报道，艾滋病相关淋巴瘤大多与EB病毒感染有关[6-7]。艾滋病患者由于细胞免疫应答严重受损，EB病毒感染时，B细胞“逃脱”免疫监控，导致细胞发生恶性变和迅速增殖[10]。本研究纳入的17患者中，6例行血液EB病毒核酸定量检测，结果显示均有EB病毒感染。对于累及椎管内的患者，若脑脊液中检测到EB病毒DNA，有助于诊断，但并非特异性诊断标准，其阳性预测值只有29%～50%[11]。2.好发部位：文献报道，艾滋病相关PCNSL患者的颅内病变一般为单发或多发，多位于小脑幕上脑室周围的白质及基底核区，也可见于小脑[12]。本研究17例患者中，9例为单发，8例为多发；12例病变位于小脑幕上，3例位于小脑幕上和小脑幕下，2例位于椎管内，且均为硬脊膜外。3.临床症状：文献报道，艾滋病相关PCNSL的神经功能症状与其他颅内占位性病变相似，主要包括高颅压症状、认知功能下降、局灶性功能缺失以及癫痫等[12]。本研究纳入的17例患者中，9例肢体运动障碍，3例意识障碍，2例癫痫发作，2例以肢体麻木为主。与文献报道基本相符。4.影像学特点：艾滋病相关PCNSL患者的影像学表现不典型，但与免疫正常的PCNSL患者仍存在一定差异。免疫功能正常的PCNSL患者病变多发生于脑室周围，且85%的患者表现为均匀一致的强化信号[13]。但艾滋病相关PCNSL患者病变可发生于脑室周围，但也可见于皮质或皮质下，T1WI多呈低或等信号，T2WI多呈稍高及高信号，信号强化的表现不一，多为环形强化，偶见均匀或不均匀强化、室管膜下或脑回增强。本研究纳入的17例患者中，分别有4例表现为均匀强化和不均匀强化信号，9例出现环形强化。5.病理学诊断：艾滋病相关PCNSL需要病理学检查才能明确诊断。由于淋巴瘤对糖皮质激素非常敏感，应用后诊断准确率会明显下降[14]。因此患者术前均需停止使用糖皮质激素。同时从肿瘤组织中心至周边多点取材可使诊断的准确性明显提高[13]，但引起颅内出血的概率较免疫功能正常的患者高[15]。病理类型上，B细胞的非霍奇金淋巴瘤最为常见[16-17]，包括弥漫大B细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤及PCNSL[16-18]。在PCNSL中，弥漫性大B细胞性淋巴瘤最为常见，偶见其他类型[11,19]。本研究中，12例为弥漫大B细胞性淋巴瘤，3例为Burkitt淋巴瘤，1例为浆母细胞型淋巴瘤，1例为弥漫大B细胞淋巴瘤伴浆母细胞样分化淋巴瘤，与文献报道基本一致。当艾滋病相关PCNSL患者颅内病灶对周围脑组织压迫明显、水肿严重，甚至导致脑疝或频发癫痫时，手术治疗不仅可明确病理学诊断，同时还能缓解症状，延长生命，因此具有重要意义。考虑到艾滋病相关PCNSL的影像学表现不典型，在术前不能明确诊断的前提下，手术的适应证应适当放宽。本研究纳入的17例患者经手术治疗1周后，症状均有所缓解。1.手术中注意事项：（1）对于需要全切除的病灶，术中尽量完全切除；但对于病灶处于功能区或血管密集区，全切除困难时，尽量采用电凝止血；（2）手术过程中，尽量保护周围组织以避免损伤；（3）对于位置深在的病变，术中可使用超声或神经导航系统辅助定位；（4）若病灶周围脑水肿较重，中线移位，需根据病情充分减压，必要时可行去骨瓣减压术；（5）此类患者大多位于艾滋病晚期，抵抗力较弱，关颅前应使用大量的生理盐水冲洗术腔，防止颅内及切口感染。2.术后放、化疗：该肿瘤对放、化疗敏感，目前主要采用高剂量甲氨蝶呤联合或不联合放疗方案[20-21]。由于淋巴瘤具有浸润性及病灶的多发性，一般建议全脑放疗。对于艾滋病相关PCNSL患者，一般放射剂量不低于30Gy有效[22]。本研究17例患者中，术后5例行单纯化疗，1例行单纯放疗。截至末次随访，4例死亡，生存时间为64～115d；2例存活，生存时间分别为161d和468d，复查头颅MRI提示病灶缩小或消失，且患者症状较术前好转。文献报道，艾滋病相关PCNSL患者早期应用以甲氨蝶呤为基础的化疗同时联合抗逆转录病毒治疗，可与免疫功能正常的患者预后相当[23-24]，3年和5年的生存率分别为64%和23%[25-26]。综上所述，艾滋病相关PCNSL的临床特征与免疫功能正常的患者相似，无特异性。当患者颅内病灶对周围脑组织压迫明显、水肿严重，甚至导致脑疝或频发癫痫时，应选择手术治疗，可改善患者的生命质量，同时术后放、化疗可适当延长患者的生存时间。
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