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一、病例介绍： 患者女性，57 岁，发现表面抗原阳性 30 余年，慢乙肝病史 14 年。 患者 30 余年前查体发现 HBsAg(+)，乙肝五项为「大三阳」，多次复查肝功均正常。 2005 年 9 月因肝功异常住院，当时查 HBsAg>250.00Iu/ml，HBeAg1449.138s/co，抗 HBe48.25s/co，抗 HBc13.33s/co，HBV DNA 定量 1.15×10^9copies/ml，给予保肝治疗后好转出院。  2005 年 11 月再次因肝功异常住院治疗，查 HBeAg 411.1298s/co，HBV DNA 定量 5.12×10^5copies/ml，入院后给予拉米夫定（拉米夫定）抗病毒治疗及保肝、对症支持治疗后好转出院，2006 年 1 月测 HBV DNA 阴性，此后长期服用 拉米夫定，期间多次复查肝肾功未见明显异常，HBV DNA 阴性。 2007 年 4 月查 HBV DNA：4.51×10^3copies/ml，于 2007 年 5 月加用阿德福韦酯（阿德福韦酯），1 个月后停用 拉米夫定，2 个月后 HBV DNA 阴性，此后定期复查，肝肾功未见明显异常，HBV DNA 阴性。 2015 年 2 月，查血磷低，为 0.79 mmol/L，2 周后复查血磷仍降低，考虑为「阿德福韦酯相关肾性低磷血症」，停用 阿德福韦酯，换用替比夫定（LDT），2 周后查 HBV DNA 7.5×10^3/ml，乙肝五项定量：HBsAg 2920Iu/ml，HBeAg15.671s/co，抗 HBe2.49s/co，耐药结果：基因 C 型，M204I（-/+++），T184I（-/+++），再次加用 阿德福韦酯，考虑到肾脏不良反应，减量为 10 mg qod，2015 年 4 月血磷正常，2015 年 6 月 HBV DNA 阴性。此后坚持服服用 LDT 600 mg qd 联合 阿德福韦酯 10 mg qod，定期随访复查，肝肾功及血磷正常，HBV DNA 阴性，2016 年 9 月 HBsAg 2905Iu/ml，HBeAg 13.732s/co, 2017 年 6 月 HBsAg 2300Iu/ml，HBeAg 10.345s/co。  2018 年 2 月换用替诺福韦（TDF）300 mg qd，仍联合 LDT 600 mg qd 治疗，2019.03 换用丙酚替诺福韦（TAF）25 mg qd。分别于 2018 年 2 月，2018 年 7 月，2019 年 3 月及 2019 年 6 月复查肝肾功及血磷正常，HBV DNA 阴性，2018.02 HBsAg 2146.65Iu/ml，HBeAg 9.769s/co；2019.03 HBsAg 2146.21Iu/ml，HBeAg 7.242s/co；2019.06 HBsAg 1854.37Iu/ml，HBeAg 5.725s/co。 既往史：既往高血压病史 10 余年，最高血压达 180/100 mmHg，长期规律服用络活喜 5 mg qd，血压控制良好，3 年前甲状腺 B 超示甲状腺双侧叶结节，考虑结甲结节，于 1999 年行阑尾切除术，2 年余前因左侧髌骨骨折行手术治疗，右肘关节骨折行保守治疗。 初步诊断： 1．病毒性肝炎 乙型 慢性 2. 阿德福韦酯相关肾性低磷血症 3. 高血压 4. 髌骨骨折术后 5. 阑尾切除术后 6. 甲状腺结节 二、临床诊治过程： 患者发现表面抗原阳性 30 余年，2005 年肝功异常，HBV DNA 水平高，HBeAg 阳性，符合乙肝抗病毒治疗指征，当时临床可及的抗病毒药物只有 拉米夫定 及 阿德福韦酯，遂选用 拉米夫定 抗病毒治疗。治疗 1 年半出现乙肝病毒反弹，考虑出现 拉米夫定 耐药，即换用 阿德福韦酯，换用 2 个月后 HBV DNA 转阴。继续服用 阿德福韦酯 7 年余，出现阿德福韦酯相关肾性低磷血症，为改善低磷及肾损害，换用 LDT，治疗 2 周后出现病毒反弹，LDT 耐药，遂再次加用 阿德福韦酯，为减轻肾脏不良反应减量至隔日一次用药，3 年后换用替诺福韦（TDF）300 mg 隔日一次，仍联合 LDT 600 mg qd，期间查肝肾功及血磷正常，HBV DNA 阴性。虽患者应用上述治疗后，抗病毒疗效尚可，肾脏不良反应不明显，但考虑到更好的治疗方案，在 TAF 上市后曾建议患者换用丙酚替诺福韦（TAF）治疗，最初患者因经济问题拒绝应用，最终于 2019 年 3 月同意换用丙酚替诺福韦（TAF）25 mg qd 抗病毒治疗。  三、治疗体会： 在恩替卡韦上市之前，临床上只有 拉米夫定 及 阿德福韦酯 可以应用，而 拉米夫定 耐药率较高，2 年的耐药率可高达 30% 以上，耐药后需要加用 阿德福韦酯，因此，早期抗病毒的慢性乙肝者有相当多的人应用了 阿德福韦酯 治疗。阿德福韦酯 常见的不良反应是肾性低磷血症及低磷引起的骨软化症，出现此种不良反应最根本的处理原则是停用 阿德福韦酯，更换抗病毒治疗方案。对于未曾出现 拉米夫定 耐药的患者可以换用恩替卡韦，但曾出现过 拉米夫定 耐药的患者，换用 ETV 容易耐药，换用 TDF 可以解决耐药问题，但其仍可引起低磷及骨软化症，因此，在丙酚替诺福韦（TAF）上市之前，这部分病人的治疗存在很大的难度。该例患者曾有 拉米夫定 耐药，换用 阿德福韦酯 后出现低磷血症，考虑到 LDT 能够改善患者的肾功能，停用 阿德福韦酯 后，给予 LDT 600 mg qd 治疗，2 周即出现病毒反弹，出现 LDT 耐药，遂加用半量的 阿德福韦酯，后改为半量的 TDF，加强抗病毒治疗力度，此种联合方案治疗后，监测患者肝肾功正常，未再出现低血磷，病毒学应答尚好。对于此例患者最好的抗病毒治疗方案是换用丙酚替诺福韦（TAF），TAF 有与 TDF 相当的抗病毒作用，目前尚未有耐药发生，但没有 TDF 的肾脏及骨骼的不良反应，此例患者换用丙酚替诺福韦（TAF）后，肝肾功、血磷正常，病毒阴性，HBeAg 也较前下降，治疗应答良好。（以上案例来自丁香园）  乙肝抗病毒药物的不断进步更是让乙肝抗病毒治疗有了更多的选择。TAF能够有效的减少了抗病毒治疗带来的副作用。作为近 10 年来唯一通过 FDA 批准的乙肝新药，具有抗病毒疗效强，零耐药，骨肾安全性更佳等特点的富马酸丙酚替诺福韦（韦立得），更是给了耐药及潜在肾损害患者新的选择。它经过了两个国际型3期临床试验长达48周的数据支持，对大小三阳和肝硬化患者都有很多高的临床治愈率。所以，对于乙肝患者来说，有条件的建议更换TAF进行抗病毒治疗，把药物对身体的伤害降到最低，普通家庭也可以印度仿制版，印度Mylan制药在2017年12月11日获得美国吉利德原厂授权的仿制版，和原研抗病毒效果是一样的。而印度本土全球跨境药房商 城中二百九十/瓶的TAF,就是印度Mylan制药生产的。  |
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