如何在指南指导下为类风湿关节炎患者选择个性化的治疗方案

类风湿性关节炎(RA)

是一种常见的以侵蚀性关节损害为主要临床表现的自身免疫性疾病，任何年龄都可发病^[1]。迄今为止，RA的发病机制仍未明确，这为RA的治疗蒙上了一层面纱。根据以往研究结果及治疗经验，国内外的相关医学组织以及专家们总结出了适合不同地区、不同国家患者的RA治疗指南，极大地改善了RA的诊治流程。

目前全球已发布多个RA治疗指南，如美国风湿病学会、欧洲抗风湿病联盟、亚太风湿病学学会联盟及中华医学会风湿病学分会等^[2-5]都制定了各自的RA诊疗指南。由于各地区生活环境、用药习惯等差异，实际上并非所有的指南都适合中国患者，2018年中华医学会在我国患者疾病特点及临床现状的基础上，发布了适用于中国患者的类风湿关节炎诊疗指南，因此本文中所涉及的指南相关内容将以《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》（以下简称“指南”）为主^[6]，其他指南为辅。

RA发病机制复杂，患者存在各方面的差异，不同患者治疗方案也不一样，因此需要进行个性化治疗。接下来我们探讨如何在指南的指导下为RA患者选择个性化的治疗方案。

第一步：全面了解患者病情

在给患者制定个性化的治疗方案之前，必须先了解患者的病情。正如《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》所言，RA治疗方案的选择应该综合考虑关节疼痛、肿胀数量，以及ESR、CRP、RF及抗瓜氨酸肽抗体（ACPA）数值等实验室指标，同时要监测RA的常见合并症，如心血管疾病、骨质疏松、恶心肿瘤等^[6]。除此以外，还要考虑社会性因素，比如患者的家庭情况，经济基础等。

诊断相同，而病情不同的患者，治疗方案应有所区别。单从是否伴随合并症这一项来说，就非常复杂。RA患者除了有不同程度的关节损伤，也会出现关节外的其他组织和器官受累。研究显示RA患者关节外受累的发生率为17.8%~47.5%，受累组织和器官包括皮肤、肺、心脏、神经系统、眼、血液和肾脏等，这类患者并发症的发生增多，包括心血管疾病（2.2%）、脆性骨折（1.7%）及恶性肿瘤（0.6%），这导致RA患者病死率增高^[6、7]。在确定治疗方案时，应综合考虑患者各方面因素，制定个体化的治疗目标，选择适合的治疗药物。

第二步：治疗方案的选择

1

早期联合治疗

RA患者的关节破坏和畸形是逐渐发展的过程，随着对这个疾病关注和了解的增加，目前，RA的诊断时机已显著提前，在诊断时已出现关节畸形的患者大大减少。因此，早期控制关节炎症、改善病情活动度成为有效阻止关节骨质破坏的关键。中华医学会风湿病学分会制定的RA诊疗指南强调一经诊断RA 应立即开始使用改善病情抗风湿药，并首选甲氨蝶呤，对于病情较重者，使用2种或3种RA改善病情药物联合治疗。

联合治疗的精髓在于匹配药物的不同作用机制以增强疗效，并在联合中降低单药剂量以减少不良反应发生的可能。早期联合治疗可诱导疾病快速缓解，然后逐渐减少药物的种类和药物剂量，最后选取副作用较少且疗效持续的药物进行长期维持治疗。基于RA病情进展特点及与对生活质量的影响，目前多数学者非常认可早期联合治疗的重要性[7]。

一项为期2年的随机对照研究显示，联合DMARDs治疗对比于单药治疗，疗效更佳。研究对比了单用甲氨蝶呤（MTX）、羟氯喹与柳氮磺胺吡啶联合及三药联合的疗效，结果显示：三药联合治疗组的患者有50%综合症状改善达到77%^[8]，而单用甲氨蝶呤组仅33%患者缓解。

一项在155例病程小于2年的早期RA患者中进行的研究中，患者随机接受柳氮磺吡啶（SASP）或者SASP MTX 泼尼松联合治疗。结果发现：联合用药组患者临床指标改善速度以及抑制放射学进展的程度都显著优于SASP组，而且5年后的放射学进展仍然较低^[9]。

由此可见，对于诊断明确的早期活动性RA患者，联合使用两种或两种以上DMARDs药物的治疗方案可能促进更多患者更快治疗达标。

2

个性化治疗方案的选择

因类风湿关节炎是一种异质性疾病，个体差异大。在确定治疗方案前，需要了解患者的年龄、性别、用药史、过敏史、病情活动度及严重程度、有无合并骨疏松、骨关节炎或纤维肌痛综合症，以及经济状况等，经过综合判定，选择最适合于患者的药物组合，以达最佳疗效和最小不良反应。因此，除在遵循指南的基础上，针对不同病情的患者，还需采取不同的“个性化”治疗方案。

（类风湿关节炎诊疗流程图）

（1）发病初期：

很多发病初期的患者，无典型RA症状，无关节肿，疼痛间断出现，患者可能在诊断之前已使用NSAIDs或其它药物进行对症治疗。NSAIDs药物的止痛效果可能会延缓患者就诊，但随着疾病发展，患者关节症状会逐渐加重，关节痛频率和维持时间延长，最终会因典型症状、体征和实验室辅助检查，如RF、 APF、AKA或抗CCP抗体等，而明确诊断。一旦确诊，应给与DMARDs药物治疗，指南推荐首选MTX，但是如前所述，有些患者选择联合治疗可能会更快达标，可能更有助于预后改善^[10]。

（2）持续关节肿痛阶段：

在这个阶段应及时给予DMARDs药物(如MTX、艾拉莫德、柳氮磺胺吡啶、抗疟药等)，阻止疾病的进一步发展。由于此类药物作用较慢，一般需1~3个月才能有效，如果患者关节疼痛明显，同时可加用NSAIDs，也可加用小剂量糖皮质激素。在病情缓解后则需要逐渐减停糖皮质激素，然后根据病情逐步调整用药，以最少种类、最小有效剂量的药物维持病情缓解^[10]。

（3）疾病持续处于高度活动期，炎性反应加重：

患者疾病活动度持续难以控制可能为难治性RA，需要采取更佳积极地方式控制疾病活动度，促进病情缓解，减轻患者痛苦，阻止疾病进展，提高患者生活质量。此时需采用联合治疗方案并尝试新药治疗：

①  缓解疼痛：可选择1 种NSAID，根据患者反应适时更换。

②  联合使用csDMARDs治疗

联合治疗需匹配各类药物的作用机制，尽量做到扩大疗效，减少副作用叠加。在指南推荐中，MTX是联合治疗中的核心药物，但是MTX也有副作用，有些患者难以耐受，此时可以考虑换用其它csDMARDs药物作为核心药物，例如来氟米特、柳氮磺吡啶、羟氯喹、艾拉莫德等。其中艾拉莫德具有疗效持久、安全性良好、服用方便等优势，在联合治疗方案中值得关注。

③  联合使用csDMARDs与bDMARDs或tsDMARDs

bDMARDs或tsDMARDs药物大多起效较快，疗效确切，但是也存在感染、病毒活动、结核活动等风险，且价格昂贵。在疾病高度活动期，bDMARDs或tsDMARDs的使用大多也采用联合的方案，此时需特别关注安全性，需选择感染、肝功能损伤等副作用较小的药物进行联合。在患者病情改善后，逐步撤除bDMARDs或tsDMARDs，以csDMARDs进行维持治疗。

④  加用糖皮质激素

对于中/高疾病活动度的RA患者，在使用csDMARDs的基础上联合小剂量糖皮质激素（泼尼松≤10mg/d或等效的其他药物）可快速控制症状，协助csDMARDs发挥作用^[11-13]。

⑤  无生育要求的RA患者，可选用雷公藤单用或与甲氨蝶呤联用

雷公藤较早开始用于治疗RA，但是由于缺乏安全性和有效性的科学数据，在一定程度上限制了其使用。近2年的研究显示，对于无生育要求的RA患者，雷公藤单用或与甲氨蝶呤联用，均有一定的疗效^[6]。

⑥   药物治疗病情仍不能控制者，考虑手术治疗

RA患者经过积极内科正规治疗，病情仍不能控制，为纠正畸形，改善生活质量可考虑手术治疗。但手术并不能根治RA，故术后仍需药物治疗^[5]。

⑦  对顽固不缓解的病情可采取血浆吸附或血浆置换

这种方法能有效地促进病情缓解，为药物治疗赢得时间，但血浆吸附和置换价格昂贵，不能作为对普通患者的常规治疗。

⑧  造血干细胞移植（HSCT）

随着科学技术的不断进步，传统上用于治疗血液系统疾病的HSCT，不断被用于治疗其他免疫系统疾病，RA就是其中之一。应用HSCT治疗RA的机制尚不完全清楚，其疗效表现为：

• 在骨髓遭到破坏的RA患者中，通过HSCT接受异体骨髓移植后，RA病情逐渐缓解；
• 在RA患者中合并其他恶性疾病，在接受自体干细胞移植后，病情可获得明显改善^[14]。

因此，对于以上RA两类患者，在传统治疗效果不佳，符合HSCT适应症且医疗条件和经济条件允许的情况下，不妨试试HSCT。

此外，RA的新疗法还有光动力学疗法（PDT）、中医中药疗法，对于这些新疗法，虽然他们尚不成熟，但是仍然要以开放的心态看待。

类风湿关节炎是一种异质性疾病，各个患者的临床表现、对药物的反应和预后转归均有较大不同，指南无法将各种情况一一涵盖，这就需要临床医生在制定治疗方案时，灵活运用各种治疗方法，大胆尝试，小心验证。

第三步：观察疗效并调整治疗方案

治疗方案并不是一成不变的，我们通过观察治疗是否达标，来判断治疗效果并对治疗方案做相应调整。根据达标治疗的要求，大多数RA患者的治疗需达到临床缓解（即28个关节疾病活动度（DAS28）≤2.6，或临床疾病活动指数（CDAI）≤2.8，或简化疾病活动度（SDAI）≤3.3）；根据患者个体情况，有些患者，例如高龄、合并症多、服药种类多等，治疗目标可考虑定为RA低疾病活动度（即DAS28≤3.2或CDAI≤10或SDAI≤11）。

“指南”推荐，RA患者在治疗达标后，可逐渐减少药物种类和剂量，减量过程中需严密监测，谨防复发。减量维持治疗后，如RA患者持续处于临床缓解状态1年以上，临床医师和患者可根据实际情况讨论是否停用^[6]。

总结与补充

RA的发病机制以及治疗十分复杂，国内医生需要紧跟RA治疗趋势，以“指南”为治疗宗旨，结合临床患者的具体病情、经济基础等因素，为患者制定个性化的治疗方案。同时，我们也鼓励广大临床医生在临床实践中勤于钻研和摸索，积累并总结临床证据，为推进更全面、更科学的RA诊疗指南的完善及更新添砖加瓦，共同造福于广大的RA患者。

参考文献：

[1]Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis[J]. Lancet, 2016, 388(10055):2023-2038. DOI: 10.1016/S0140-6736 (16)30173-8.

[2]Singh JA, Saag KG, Bridges SLJ, et al. 2015 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Rheumatol, 2016, 68(1):1-26. DOI: 10.1002/art.39480.

[3]Smolen JS, Landewé R, Bijlsma J, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update[J]. Ann Rheum Dis, 2017, 76(6):960-977. DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-210715.

[4]Lau CS, Chia F, Harrison A, et al. APLAR rheumatoid arthritis treatment recommendations[J]. Int J Rheum Dis, 2015, 18(7):685-713. DOI: 10.1111/1756-185X.12754.

[5]中华医学会风湿病学分会. 类风湿关节炎诊断及治疗指南 [J]. 中华风湿病学杂志, 2010, 14(4):265-270. DOI: 10.3760/ cma.j.issn.1007-7480.2010.04.014.

[6]中华医学会风湿病学会.2018中国类风湿关节炎诊疗指南.中华内科杂志,2018,57(4):242-251.

[7] 黄烽，类风湿关节炎联合治疗必要性探讨[J]中华风湿病学杂志，2004,8（5）:259-260

[8]刘扬渝,董碧蓉.类风湿性关节炎药物治疗及策略进展[J]. 现代临床医学，2006,32(1):74-76.

[9] Boers M,Verhoeven AC ,Markusse HM,et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone , methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet,1997,350:309-318

[10] 张奉春.由病例分析看类风湿关节炎的诊断与治疗[J].中华全科医师杂志，2006,2（5）:123-124.

[11] Kirwan JR, Bijlsma JW, Boers M, et al. Effects of glucocorticoids on radiological progression in rheumatoid arthritis[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2007, 1(1):

CD006356. DOI: 10.1002/14651858.CD006356.

[12] Gorter SL, Bijlsma JW, Cutolo M, et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with glucocorticoids: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis[J]. Ann Rheum Dis, 2010, 69(6):1010-1014. DOI: 10.1136/

ard.2009.127332.

[13] 刘升云, 杨璐, 张磊, 等. 甲氨蝶呤联合小剂量泼尼松治疗类风湿关节炎的短期疗效与安全性[J]. 中华内科杂志,2013, 52(12):1018-1022. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2013.12.006.

[14] 王建明，谢书阳.类风湿性关节炎临床治疗方案的研究进展[J]. 药学研究，2014,33（4）：224-226.